拉米呋定与乙肝疫苗预防HBcAb 阳性供肝儿童肝移植术后新发乙肝病毒感染效果的对照研究

董冲，孙超，孟醒初，陈静，王凯，覃虹，郑卫萍，杨洋，韩潮，张复波，徐敏，曹顺琪，高伟

（天津市第一中心医院移植外科，天津 300192）

儿童肝移植受者应用乙型肝炎核心抗体（hepatitis B core antibody，HBcAb）阳性供肝术后不应用预防措施存在新发乙肝（hepatitis B virus，HBV）的风险已经得到共识［1］，通过合理的预防措施能够降低术后新发HBV 感染的风险，从而能够安全使用HBcAb 阳性供肝［2］。我国是乙肝高发国家，虽然HBsAg 流行率已经由1992 年的9.75 %降至2006 年7.18 %［3］，然而不容忽视的是，目前我国HBcAb 阳性率可高达50%［4］。在目前供肝短缺的情况下，使用HBcAb 阳性供肝可以增加供肝的来源，减少儿童受者等待时间及等待期间病死率。目前的预防策略包括乙肝免疫球蛋白、核苷类似物单用或者联合使用，使用乙肝疫苗的主动免疫来预防新发乙肝感染。在本研究中根据我院的临床资料，比较拉米呋定单用方案与乙肝疫苗的主动免疫方案预防HBcAb 阳性供肝儿童肝移植术后新发HBV 感染的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料：自2013 年5 月— 2019 年6 月，天津市第一中心医院有343 例接受HBcAb 阳性供肝的儿童肝移植，其中单用拉米呋定或者乙肝疫苗主动免疫方案共有251 例，其中单用拉米呋定预防共45 例（拉米呋定组），采用乙肝疫苗主动免疫方案共计206 例（乙肝疫苗组）。接受拉米呋定预防患儿仅在出生时注射一次乙肝疫苗，出生后因肝功能不全未再进行疫苗注射。乙肝疫苗组术前给予乙肝疫苗主动免疫，通过接种乙肝疫苗使受者术前HBsAb 滴度大于1 000 U/L。

1.2 回顾性统计分析251 例患儿的病例资料，根据预防方案进行分组，分析两组患者的供受者临床特征、手术情况，供者/受者肝移植术前术后HBV 血清学标记物，以及两组新发HBV 感染情况等。所有供者及受者肝移植术前均无HBV 感染的证据，即血清学中乙肝表面抗原、乙肝HBV DNA阴性。

1.3 免疫抑制方案：术中应用甲泼尼龙琥珀酸钠10 mg/kg 静脉注射，术中及术后第4 天静脉应用巴利昔单抗。术后前6 个月免疫移植方案为他克莫司联合激素，术后6 个月内激素逐渐减量直至停止，此后单用他克莫司抗排斥治疗。

1.4 肝移植术后新发乙肝的诊断标准 ：① 血清HBsAg 阳性 ；② 血清 HBV DNA 阳性 ； ③ 肝组织HBsAg 阳性或乙肝核心抗原（HBcAg）阳性； ④ 肝组织 HBV DNA 阳性。

1.5 统计学方法：统计软件使用SPSS（25.0）软件包，对符合正态分布数据采用均数±标准差（±s）表示。数值变量用t 检验，发生率用卡方检验计算两组间的统计学差异。组之间连续数值的比较用ANOVA，分类变量的比较用卡方检验两两比较。P ＜0.05 为差异具有统计学意义。

1.6 伦理学：本研究符合医学伦理学标准，得到医院伦理委员会审批（审批号：2019N174KY）。

2 结 果

2.1 一 般 资 料 ：自 2013 年 5 月— 2019 年 6 月，天津市第一中心医院肝移植科共实施接受HBcAb阳性供肝儿童肝移植343 例，其中13 例患儿因围术期死亡而予以排除，在330 例患者中，其中单用拉米呋定或者乙肝疫苗主动免疫方案共有251 例，包括男性患儿114 例，女性患儿138 例，中位年龄为7.8 个月，中位身高65.0 cm，中位体重7.0 kg，肝移植术前PELD 评分平均为12。中位随访时间为 32 个月（23.8 ～ 44.6 个月）。

2.2 受者分组：根据预防新发乙肝的方案分为单用拉米呋定预防共45 例（拉米呋定组），采用乙肝疫苗主动免疫方案共计206 例。其中，两组在供者的性别，供肝类型，供肝重量、乙肝标记物以及受者的年龄、性别、身高、体重、术前的肝功能、凝血功能以及PELD 评分方面无显著差别，详见表1。

2.3 两组儿童受者新发HBV 感染情况：拉米呋定组45 例儿童受者中新发HBV 感染者5 例，发生率为11.1%（5/45）。其中男性患儿4 例，女性患儿1 例，其中3 例患者于术后1 年停用拉米呋定治疗，肝移植术后至随访发现HBV 感染的中位时间为18 个月。乙肝疫苗组206 例儿童受者中新发HBV感染者10 例，发生率为 4.9%（10/206），其中男性患儿2 例，女性患儿8 例，其中有4 例患者术前HBsAb 未能达到1 000 U/L，术后HBsAb 值3 个月内降至200 U/L 以下。肝移植术后至随访发现HBV感染的中位时间为10.2 个月。 两组新发HBV 感染发生率比较差异无统计学意义（P ＝0.074）。

2.4 新发HBV 感染的治疗及转归： 经化验检查确诊新发乙肝的15 例患者均接受肝组织活检：肝功能异常者5 例，3 例肝穿刺活检显示急性乙型肝炎，轻度活动，2 例未见明显异常，肝功能正常10 例肝穿刺活检未见特异性改变。15 例患者均接受抗乙肝治疗，13 例接受恩替卡韦抗乙肝病毒治疗，1 例给予拉米呋定治疗，1 例接受干扰素治疗，接受治疗15 例患者HBV-DNA 均转为阴性，其中3 例患者出现HBsAg 转阴性，15 例受者肝功能均正常。

表1 拉米呋定组与乙肝疫苗组供受者特征比较

3 讨 论

随着肝移植技术和围术期管理水平的进步，中国大陆地区儿童肝移植迅速发展，中国肝移植注册网数据显示儿童肝移植数量逐年增加，2018 年儿童肝移植已经达到了1 053 例。儿童肝移植术后可以获得良好的存活率，美国匹斯堡肝移植中心数据显示20 年生存率可高达84.2%，且具有良好的生活质量［5］。对于儿童受者来说由于寻找合适大小的供肝相对于成人受者来说更困难，因此，通过多途径扩展供肝的来源从而使更多的儿童患者得到有效的治疗已经在移植界达到共识。使用HBcAb 阳性供肝，可以增加儿童受者供肝的来源，减少儿童受者等待时间及等待期间病死率。

预防HBcAb 阳性供肝移植术后新发HBV 感染的策略包括乙肝免疫球蛋白、核苷类似物单用或者联合使用，术前使用乙肝疫苗或者术后应用乙肝疫苗的主动免疫来预防新发HBV 感染。Vizzini 等［6］研究发现，HBcAb 阳性供肝能够安全应用于HBsAg 阴性受者，长期单一采用拉米夫定治疗能够有效预防HBV 再次感染。近年来随着核苷类似物药物的研究，包括恩替卡韦，替诺福韦被用来进行预防新发HBV 感染，并且取得了良好的效果［7］。在这些研究中发现术后HBsAb 阳性的受者在中断核苷类似物的使用后仍有可能出现新发感染。在本研究中单用拉米呋定的患者术后出现新发乙肝感染的比例高达11.1%，分析其原因主要在于3 例患者术后1 年自行停用了药物治疗，应用拉米呋定的预防方案需要长期的使用药物治疗。

乙肝疫苗的主动免疫预防方案具有安全、经济的特点。Su 等［8］研究发现，儿童受体术前应用乙肝疫苗使受体HBsAb 滴度＞200 U/L 能够预防肝移植术后新发HBV 感染。同时，研究发现，肝移植受体术前应用乙肝疫苗进行主动免疫使受体HBsAb 滴度达到1 000 U/L 以上，能够成功预防新发乙肝感染，而且不需要使用核苷类似物［9］。在本研究中我们发现术前HBsAb 滴度达到1 000 U/L 可以降低术后新发HBV 感染的风险。但是，仍然有一部分应用疫苗后有反应的患者术后出现了新发乙肝。术前主动疫苗不能完全预防新发乙肝是因为术后早期并不能够完全保证合适的HBsAb 滴度［10］。这个发现和我们的研究一致，我们术后新发乙肝的患者均是术后早期HBsAb 滴度下降过快的。

总的来说，应用HBcAb 阳性供肝需要给予合适的预防方案来避免术后新发乙肝的发生，单纯应用拉米呋定的方案其缺点在于需要长期的使用，中断使用可能出现新发乙肝的感染，应用乙肝疫苗的主动免疫方案能够降低术后新发乙肝的风险，但是仍存在部分患者对于乙肝疫苗反应欠佳及因为病情严重而不能达到预定目前的情况，尚需要综合患者病情采用联合的方案来预防新发乙肝的发生，从而更近一步地改善儿童肝移植的效果。