精神疾病患者593 例碳酸锂血药浓度测定结果及影响因素分析

朱静

作者单位:221004 江苏省徐州市东方人民医院

碳酸锂作为精神疾病患者常用的情绪稳定药，主要用于治疗躁狂症和双相情感障碍等精神疾病。我院碳酸锂使用率较高，某些患者长期使用，由于碳酸锂治疗剂量和中毒剂量较接近，治疗窗偏窄，易发生锂中毒，因此建议常规监测患者碳酸锂的血药浓度［1］。有文献指出，碳酸锂血药浓度的安全范围应维持在0.60～1.20 mmol/L，浓度≥1.50 mmol/L 时，严重不良反应的发生率会明显增加［2－3］。本文通过对服用碳酸锂且行血药浓度监测的患者进行统计，分析血药浓度测定结果及其可能影响结果的相关因素，目的在于避免碳酸锂中毒或严重不良反应发生，从而保障临床使用碳酸锂的安全性和有效性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 利用回顾性分析的方法，收集2019 年11 月－2020 年11 月在江苏省徐州市东方人民医院住院且行碳酸锂血药浓度监测的精神疾病患者593 例。男299 例，女294 例，年龄11～85(38.29 ±15.93) 岁，住院时间为5～98(31.21 ±14.71) d，碳酸锂给药剂量为0.125～2.25 g/d，平均(0.68 ±0.24) g/d。

1.2 选择标准 入组标准:(1) 根据国际疾病分类标准(ICD－10) 诊断为躁狂发作、双向情感障碍、抑郁发作或分裂—情感性精神病的患者;(2) 服用碳酸锂片或碳酸锂缓释片且行血药浓度监测的住院患者。排除标准:基本信息不全的病例。同一患者同一剂量下多次监测血药浓度的患者，只采用第1 次监测的数据，后期根据血药浓度调整的药物剂量和监测的血药浓度本研究未予统计。

1.3 方法 记录入组患者的病历号、姓名、性别、年龄、身高、体质量、住院时间、诊断、合并基础疾病、碳酸锂的剂型和用法用量、碳酸锂监测的血药浓度、肝肾功能、发生的不良反应等信息，并汇总至Excel 表。不良反应根据病程中的表述记录。患者服用碳酸锂达稳态后，于次日清晨取空腹血，使用南京攀事达d－50 电解质分析仪、磷酸酶法测定碳酸锂血药浓度。碳酸锂片:规格0.25 g，湖南千金湘江药业股份有限公司生产;碳酸锂缓释片:规格0.3 g，江苏恩华药业股份有限公司生产。

1.4 统计学方法 采用SPSS 16.0 统计软件进行数据处理。计量资料以() 表示，组间比较采用t检验;计数资料以例数或百分比(%) 表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 碳酸锂血药浓度监测结果 碳酸锂血药浓度为0.02～2.09(0.64 ±0.23) mmol/L。其中，血药浓度＜0.60 mmol/L 260 例占43.84%;血药浓度0.60～1.20 mmol/L 322 例占54.30%;血药浓度＞1.20 mmol/L 11 例占1.86%。根据不同给药剂量进行分组，3 组给药剂量下碳酸锂血药浓度的结果见表1。

表1 碳酸锂不同给药剂量下血药浓度测定结果 ［例(%) ］

2.2 影响因素分析 593 例碳酸锂血药浓度与剂量比值(C/D) 为0.03～4.32(1.03 ±0.54) mmol·L－1·g－1·d。男性与女性患者的C/D 比较差异无统计学意义(t=1.360，P=0.174) ;以60 岁为分界线，≥60 岁组患者的C/D 高于＜60 岁组患者(t=4.931，P=0.000) ;以体质量65 kg 为分界线，≥65 kg 组患者的C/D 低于＜65 kg 组患者(t=2.976，P=0.003) 。见表2。

表2 影响碳酸锂C/D 的因素分析 ()

表2 影响碳酸锂C/D 的因素分析 ()

2.3 不良反应 593 例患者中，发生不良反应101 例，发生率为17.03%。不良反应出现频次最多的为便秘31 例，其次为胃部不适(主要表现为恶心、呕吐) 29 例，双手震颤、肌张力增加22 例，腹泻5 例，多汗5 例，心率加快3 例，头晕2 例，其他不良反应如手脚麻木、视物模糊、口腔溃疡、白细胞升高各1 例。碳酸锂血药浓度＞1.40 mmol/L 为中毒浓度，有2 例患者达到中毒浓度;其中1 例患者给药剂量2.25 g/d 时碳酸锂血药浓度为2.09 mmol/L，患者出现双手震颤的不良反应;另外1 例未发生不良反应。

3 讨论

碳酸锂是躁狂症患者的经典用药，但碳酸锂的安全指数较低，所以建议每例患者均进行碳酸锂血药浓度监测［4－5］。有证据显示，碳酸锂的血药浓度范围参考值会根据患者是处于躁狂急性发作期还是需要维持治疗而有所不同［6］，发作期的浓度参考值要稍高于维持治疗期。根据碳酸锂药品说明书的记载，急性期血药浓度参考范围为0.60～1.20 mmol/L，维持期血药浓度参考值为0.40～0.80 mmol/L。有文献表明，血液中锂浓度超出1.50 mmol/L 时，可能会导致严重的不良反应如肾功能衰竭、癫痫发作、昏迷，严重者甚至导致死亡［7］。

本研究收集的593 例患者中，碳酸锂血药浓度平均为(0.64 ±0.23) mmol/L，处于安全浓度范围内，其中43.84%患者的血药浓度＜0.60 mmol/L，54.30% 患者的血药浓度在0.60～1.20 mmol/L，1.86%患者的血药浓度＞1.20 mmol/L。提示超一半患者的血药浓度在说明书推荐的安全范围剂量内，给药剂量为0.125～1.25 g/d，剂量范围较大。对于血药浓度＜0.60 mmol/L 的患者，有75.00%(195/260) 的给药剂量＜0.60 g/d，给药剂量集中在0.125～0.60 g/d。11 例患者的浓度超过1.20 mmol/L，其中也有患者给药剂量并不高，也有2 例患者的碳酸锂血药浓度超出1.40 mmol/L，但患者并未显示出中毒症状，有1 例出现双手震颤，减少剂量后，症状得到改善。有文献指出，碳酸锂给药剂量增加会引起血药浓度升高，剂量和血药浓度呈正相关，与本研究结果相一致，给药剂量小的情况下血药浓度偏低，反之，大剂量组的浓度偏高［8］。按每天给药剂量高低分为3 组，结果显示，低剂量组患者的碳酸锂血药浓度集中在1.20 mmol/L 以下，仅有4 例浓度超出正常范围，中剂量组血药浓度大部分在安全范围内，高剂量组6 例，仅有1 例浓度超出正常范围。虽然说整体上看，剂量与血药浓度呈正比，但有很多给药剂量并不大的患者，其血锂浓度却超过正常值范围。Peng［9］的文献报道1 例18 岁的躁狂发作女性患者使用常规剂量碳酸锂片后，测定体内血锂水平为0.57 mmol/L，但患者仍出现严重的锂中毒症状，表现为无尿、颤抖、言语不清、腱反射亢进和肌肉僵硬。由此可见，仅参照血药浓度去避免发生锂中毒并不可靠，还要结合患者的临床表现、基础疾病等进行综合判断。

2017 年《AGNP 神经精神药理学治疗药物监测指南》中提到，C/D 为药物浓度与剂量之比，C/D 与药物清除率呈反比，C/D 越高表明药物清除速度越慢。有研究得出结论:性别、年龄的差异均会对C/D 产生显著性影响，女性和老年患者的C/D 要明显高于男性和60 岁以下患者，说明体内碳酸锂的清除速率降低，容易造成药物体内蓄积，服用时建议适当减少碳酸锂用量［10］。蔡璐遥等［1］报道显示:体质量与体内锂浓度呈反比，体质量高患者的锂浓度明显少于体质量低患者;性别也可能对锂浓度造成一定的影响，男性的碳酸锂浓度要明显低于女性。本研究结果尚未发现性别对碳酸锂血药浓度产生影响，然而，≥60 岁患者的C/D 要高于＜60 岁患者，体质量＜65 kg 组的C/D 高于≥65 kg 组，这与以上文献的结果相一致。正常成人碳酸锂的半衰期为12～24 h，大部分经肾脏排泄，老年患者由于生理功能减退，其半衰期为36～48 h，老年患者体内碳酸锂排泄慢于正常成年人，因此≥60 岁的老年患者碳酸锂C/D 可能会偏高于＜60 岁患者。此外，由于碳酸锂与血浆蛋白和组织蛋白均不结合，体内分布广泛，易导致体质量较轻者浓度偏高。躁狂症患者往往合并其他精神疾患，同时使用的其他抗精神病药物很有可能会对碳酸锂产生相互作用，尤其是经肾排泄的药物如氨磺必利，在后续的研究中，我们会更一步研究合并用药对碳酸锂C/D 的影响。

碳酸锂导致的不良反应常累及多个系统，其中消化系统和神经系统等不良反应情况的加重，很有可能是锂中毒的先兆反应［11］。临床药师应密切关注患者情况，警惕不良反应的发生和加重。本研究统计的593 例患者中发生率最高的不良反应为消化系统，主要表现为便秘和恶心、呕吐，其次为神经系统不良反应，表现为双手震颤和肌张力增加。593 例患者共发生101 例不良反应，发生率为17.03%，实际上不良反应的发生率应明显高于本次研究结果，可能与病程记载不完善、患者由于疾病原因无法明确自诉出不适的症状等有关。

综上所述，精神疾病患者使用碳酸锂稳定情绪的过程中，应密切监测血药浓度，避免锂中毒。由于个体差异的存在，包括性别、年龄、体质量、基础疾病、合并用药、饮食习惯、用药依从性等方面存在不同，即使碳酸锂浓度处于安全浓度范围内的患者也可能出现中毒反应。老年患者由于清除率降低，宜减少剂量;低体质量患者体内锂浓度易偏高，需注意避免锂中毒。因此，临床药师在药学监护工作中，除了要监测碳酸锂血药浓度，还需观察患者临床表现，保证患者能够得到个体化药物治疗，确保药物治疗效果的同时避免不良反应。