术前全身免疫炎症指数对非肌层浸润性膀胱癌患者肿瘤复发的预测价值

曹志文，宋东奎，魏晓松，金冰斋，马琦岳

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，我国膀胱癌的发病率和病死率均居泌尿系统肿瘤首位［1］。在膀胱癌患者中约70%为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC），经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）联合术后即刻膀胱灌注化疗是NMIBC 患者目前首选的治疗方案，但术后存在着较高的复发率，30%～80%的患者会在术后5 年内复发［2］。因此，评估NMIBC 患者术后的复发风险具有重要的临床意义。既往研究发现炎症与肿瘤存在一定的关联性，由肿瘤相关炎性细胞所引发的全身炎症反应可形成一个肿瘤炎症状态，促进肿瘤的发生、发展及远处转移［3］。为提高癌症患者的总体生存率，一些预测肿瘤复发的炎症指标，如中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血小板淋巴细胞比值（PLR）和C-反应蛋白与白蛋白比值（CAR）［4-5］等相继被提出。全身免疫炎症指数（SII）作为基于外周血中性粒细胞、血小板和淋巴细胞计数的综合指标，能更为全面地反映机体内炎性因子与免疫的平衡状态。目前，SII 对胃癌［6］、食管鳞癌［7］、结直肠癌［8］的预后价值已有报道。在膀胱癌方面，有研究发现SII可作为膀胱癌根治术后患者肿瘤特异生存率（CSS）的独立预测因素［9］，但SII 对行TURBT 的NMIBC 患者肿瘤复发的预测价值尚少见报道，而已有多个研究证实NLR、PLR 与NMIBC 患者肿瘤复发相关［10-11］。因此，本研究拟探讨SII 对NMIBC 患者肿瘤复发的预测价值，同时构建列线图预测模型，为评估患者的复发风险提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2013 年1 月—2017 年3 月在郑州大学第一附属医院诊断为NMIBC 的256 例患者为研究对象。纳入标准：（1）初诊病例，均已行TURBT，术后病理学检查证实为NMIBC。（2）有完整的临床和随访资料。排除标准：（1）术前接受放化疗等辅助治疗者。（2）合并严重心肺功能不全等影响术后恢复者。（3）围术期发生休克、肺栓塞等严重并发症者。（4）术前有感染、血液系统疾病、其他部位肿瘤、自身免疫病者。根据纳入及排除标准，共筛选出201 例患者，其中男166 例，女35 例；年龄23～89 岁，中位年龄59 岁。30 例行单纯性TURBT；171 例行TURBT+膀胱灌注化疗，其中95 例行吡柔比星灌注，76例行丝裂霉素灌注。本研究通过本院伦理委员会批准，所有患者知情同意。

1.2 研究方法 根据患者术前1周的血常规结果计算NLR、PLR和SII，SII=血小板计数×中性粒细胞计数/淋巴细胞计数。收集患者年龄、性别、吸烟史、实验室检查、病理结果等临床资料。根据国际抗癌联盟2009 TNM分期标准进行病理学分期，根据2004年世界卫生组织（WHO）分级法进行肿瘤分级。

1.3 临床随访 术后通过电话和门诊复查等方式对患者进行随访，术后2 年内每3 个月1 次，第3、4 年每6 个月1 次，之后每年1 次，末次随访时间为2019 年12 月31 日。随访项目包括腹部CT、B 超、膀胱镜等检查。记录随访期间患者复发情况，肿瘤复发定义为术后在膀胱的任何部位发现新的尿路上皮肿瘤。

1.4 统计学方法 采用SPSS 21.0软件进行统计学分析。利用Medcal（19.5.1）软件绘制受试者工作特征（ROC）曲线比较NLR、PLR和SII预测NMIBC患者肿瘤复发的准确度，并确定术前SII 的最佳分界值。计数资料以例表示，组间比较采用χ2检验。使用Kaplan-Meier 法绘制不同SII 水平患者的复发曲线，Cox回归分析影响NMIBC患者术后肿瘤复发的独立危险因素，通过R软件（3.6.3版本）构建预测NMIBC患者1、2、3年无复发率的列线图。采用Bootstrap 法对列线图进行内部验证，计算C指数来检验其预测精度。通过校准曲线比较列线图预测的结果与实际观察的结果的一致性。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 NLR、PLR 和SII 预测NMIBC 患者复发的准确度 通过ROC 曲线分析得出SII 的曲线下面积（AUC）大于NLR 和PLR，差异有统计学意义（SII vs.NLR：Z=2.398，P=0.016；SII vs. PLR：Z=2.454，P=0.014），SII 预测NMIBC 患者复发的准确度更高，见表1、图1。

Tab.1 The diagnostic efficacy of NLR,PLR,and SII in predicting recurrence in patients with NMIBC表1 NLR、PLR和SII预测NMIBC患者复发的诊断效能分析

Fig.1 ROC curves of NLR,PLR and SII for predicting tumor recurrence in patients with NMIBC图1 NLR、PLR和SII预测NMIBC患者肿瘤复发的ROC曲线

2.2 低SII组和高SII组患者临床特征比较 根据约登指数计算201 例患者的SII 诊断阈值为385，以此将NMIBC 患者分为低SII 组（SII＜385，130 例）和高SII 组（SII≥385，71 例）。与低SII 组相比，高SII 组肿瘤＞3 cm比例、病理T1分期比例和肿瘤复发率更高（P＜0.05）。2组在年龄、性别、吸烟史、冠心病、糖尿病、肿瘤数量、组织分级及灌注化疗方法方面差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。

2.3 TURBT 术后肿瘤复发的单因素及多因素分析 NMIBC 患者中位随访62（33～84）个月，随访期间201例患者中有45例（22.4%）肿瘤复发。Kaplan-Meier 单因素分析结果显示，高SII 组患者的复发率高于低SII组，见图2、表3。同时不同临床特征患者的复发情况比较发现，高NLR 组患者高于低NLR组；高PLR 组患者高于低PLR 组；肿瘤＞3 cm 组患者高于≤3 cm组；多发肿瘤组高于单发肿瘤组；肿瘤T1分期组高于Ta分期组（均P＜0.05），见表3。多因素Cox 分析结果显示高SII 组患者术后肿瘤复发的风险是低SII 组的2.829 倍（95%CI：1.416～5.654，P＜0.01），此外，肿瘤T1分期、肿瘤＞3 cm、多发肿瘤均是影响患者术后肿瘤复发的独立危险因素（均P＜0.05），见表4。

Tab.2 Comparison of clinical factors between the two groups of patients表2 2组患者临床特征比较 （例）

Fig. 2 Recurrence curves of patients in the low SII and high SII groups图2 低SII组和高SII组患者的复发曲线

2.4 NMIBC 复发患者的列线图预测模型 将影响患者术后肿瘤复发的独立危险因素SII、肿瘤T 分期、肿瘤大小、肿瘤数量等指标纳入绘制列线图，得到NMIBC 患者1、2、3 年无复发率的列线图（图3）。采用Bootstrap 法对列线图进行内部验证，自抽样次数B=1 000，计算C 指 数为0.768（95%CI：0.699～0.837）。校准曲线显示该列线图预后模型预测的无复发率与实际观察的无复发率一致性良好，见图4。

Tab.3 Univariate Kaplan-Meier analysis of postoperative tumor recurrence in patients with NMIBC表3 NMIBC患者术后肿瘤复发的单因素Kaplan-Meier分析 例（%）

Tab.4 Multivariate Cox regression analysis of postoperative tumor recurrence in patients with NMIBC表4 NMIBC患者术后肿瘤复发的多因素Cox回归分析

3 讨论

NMBIC 患者TURBT 术后较高的复发率一直影响着患者的生存质量，促使研究者不断地寻找和分析影响肿瘤复发的危险因素，从而能为不同复发风险的患者制定个体化的治疗与随访方案。目前病理组织类型、组织分级和病理分期等已被用来预测NMBIC 患者的复发和进展［12］，但临床表现相似患者预后的异质性表明还需要更可靠的指标来识别高危患者。炎症作为肿瘤微环境的一部分，影响着肿瘤的发生和发展［13］，而膀胱癌与全身炎症反应密切相关。术前NLR、淋巴细胞与单核细胞比值（LMR）、PLR 等一系列炎症相关指标已被证实与NMBIC 患者肿瘤复发相关［14］，而SII 作为新近提出的炎症指标，对于NMBIC 患者肿瘤复发的预测价值还少见报道。

本研究通过ROC 曲线分析得出SII预测NMIBC患者肿瘤复发的准确度高于NLR 和PLR，这一结果与其在胰腺癌［15］和食管癌［16］中的研究一致。在临床资料的比较中，高SII 组与低SII 组相比，肿瘤＞3 cm 比例、肿瘤复发率和病理T1分期比例更高，而在其他因素方面无明显差异。单因素分析和多因素分析结果提示SII、肿瘤数量、肿瘤大小、肿瘤T分期是患者术后肿瘤复发的影响因素。而Zhang等［17］在肌层浸润性膀胱癌的研究中发现SII、T分期、肿瘤大小是患者总生存率的独立影响因素，本文结果与之相似。此外，吸烟史、组织分级不是患者肿瘤复发的独立危险因素，这与既往研究结果不同［18］，可能与本研究样本量较小有关。根据独立危险因素构建的列线图，进行内部验证后显示C 指数为0.768，绘制出的校准曲线也显示该列线图预测模型预测的结果与实际观察的结果一致性良好，表明该列线图对于NMIBC 患者1、2、3 年的无复发率具有较高的预测价值。

Fig.3 Nomogram of NMIBC patients without recurrence after TURBT图3 NMIBC患者TURBT术后无复发的列线图预测模型

Fig.4 Calibration curves of nomogram for predicting no recurrence within 3 years图4 列线图的预测3年内无复发的校准曲线

笔者分析SII 对肿瘤复发的预测价值可能基于以下几个方面。（1）中性粒细胞可浸润到肿瘤微环境中，成为肿瘤相关中性粒细胞，释放与肿瘤增殖和转移有关的化学与细胞因子，如血管内皮生长因子（VEGF）、弹性蛋白酶、基质金属蛋白酶等［19］。（2）淋巴细胞作为机体最重要的免疫细胞，当受到抗原刺激后，T淋巴细胞会触发特异性免疫反应，参与肿瘤的免疫应答，从而抑制肿瘤生长，改善癌症患者的预后［20］。因此，淋巴细胞水平越低，患者的免疫能力越差；而中性粒细胞升高会抑制T淋巴细胞的活化，导致机体的抗肿瘤能力降低。（3）血小板起源于骨髓中的巨核细胞，不仅具有凝血功能，还与肿瘤的发生、发展有关。肿瘤细胞能够损伤血管内皮，激活血小板释放血管内皮生长因子修复内皮细胞，促进肿瘤新生血管的形成和肿瘤细胞黏附到血管壁上，导致肿瘤细胞增殖和转移，并由此形成恶性循环［21］。所以，中性粒细胞和血小板计数越高而淋巴细胞计数越低，即高SII 往往提示患者肿瘤复发的风险更高，预后更差。

综上所述，术前SII 可作为NMIBC 患者TURBT术后肿瘤复发的独立预测指标，并且预测准确度高于NLR 和PLR，根据独立危险因素构建的列线图具有较高的预测价值。由于本研究只是一个单中心的回顾性研究，可能存在地域限制和病例的选择偏倚。此外，外科医生手术经验的不同，也会导致患者术后肿瘤复发的差异，今后还需要大样本、多中心的研究来验证SII对NMBIC患者肿瘤复发的的预测价值。