3,3-二氟己二酸的合成工艺研究*

白力冲，朱 倩，刘晨丹，刘 斌，2

（1.陕西国际商贸学院 医药学院，陕西 西安 712046；2.陕西省中药绿色制造技术协同创新中心，陕西 西安 712046）

己二酸是一种在工业上具有重要用途的二元羧酸，被用作尼龙66 及工程塑料的原料，同时也被广泛应用于合成医药、香料、杀虫剂、酸碱调节剂、增香剂等[1-5]。以原料种类分类，目前，己二酸的生产工艺主要有环己烷法[6]、苯酚法[7]、丁二烯法[8]、环己烯法[9]、环己酮法等[10]。其中，环己烷法是己二酸最经典的制备方法。该方法包括两步氧化反应过程，该工艺应用广泛、技术成熟，但存在工艺过程复杂、反应条件苛刻、能量消耗高、工艺效率低、设备腐蚀严重，环境污染严重等缺点。随着科技的发展，己二酸的高效绿色合成已成为一项热点研究课题[11-13]。通过廉价易得的氧化剂，开发一种己二酸衍生物的一步法合成工艺，具有重要的研究价值及意义。

正是基于己二酸衍生物的广泛用途，为了能简单高效的开发更多己二酸衍生物，本文报道一种3,3-二氟己二酸的一步合成方法，以4,4-二氟环己烷-1-酮为原料，在碱性KMnO4条件下，发生氧化开环反应合成得到目标产物，其结构经1H NMR 和ESI-MS 确证。并对影响产物收率的因素进行了考察，确定了适宜反应条件，并对反应底物进行了拓展，证明该反应条件的可行性。

图1 3,3-二氟己二酸的合成路线Fig.1 Synthetic route for 3,3-difluorohexanedioic acid

1 实验部分

1.1 原料与仪器

4,4-二氟环己烷-1-酮（纯度98 %）、4,4-二甲基环己烷-1-酮（纯度98 %）、KMnO4（AR），阿拉丁试剂有限公司；柱层析硅胶（300～400 目，青岛海洋化工厂）；其他所有试剂均为市售分析纯。

AV300 型核磁共振仪（CDCl3为溶剂，TMS 为内标，德国Bruker 公司）；Ultima Global Spectrometer 型质谱仪（ESI 源，美国Waters 公司）。

1.2 3,3-二氟己二酸的合成

将3.27g（24.4mmol）4,4-二氟环己烷-1-酮和7.7g（48.8mmol）KMnO4加入水（150mL）中，然后加入355mg（8.88mmol）NaOH 的水溶液（3mL），室温反应40h，固体完全溶解，搅拌下再缓慢加入饱和NaHSO3溶液直至紫色消失，然后减压抽滤，收集滤液再加入浓HCl 调节至酸性（pH 值为1），乙酸乙酯（100mL×3）萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到白色固体3.42g，收率77%。1H NMR（300MHz,CDCl3）δ:10.82（brs,2H）,2.68～2.31（m,2H）,2.29（s,2H）,1.86～1.77（m,2H）。ESI-MS,m/z:181.0[M-H]-。

2 结果与讨论

2.1 KMnO4 用量对产物收率的影响

碱性条件下，KMnO4氧化4,4-二氟环己烷-1-酮制备3,3-二氟己二酸，KMnO4的用量对产物的收率具有重要的影响。按照1.2 的反应条件，考察KMnO4用量即∶n4,4-二氟环己烷-1-酮的摩尔比对产物收率的影响，结果见表1。

表1 KMnO4 用量对产物收率的影响Tab.1 Effect of KMnO4 dosage on the yield of product

由表1 可以看出，当KMnO4用量为=1.4∶1 时，产物收率较低，仅为51%，提高KMnO4的比例，收率明显升高，当KMnO4与4,4-二氟环己烷-1-酮的摩尔比升高至2.0∶1 时，产物收率达到77%，继续增加KMnO4的用量，收率没有明显变化。因此，确定KMnO4的适宜用量为=2.0∶1。

2.2 反应温度对产物收率的影响

在氧化反应中，升高反应温度可以增加反应速率，但同时会增加副产物的生成。因此，探讨反应温度对产物收率的影响具有重要的意义，按照1.2 的反应条件，考察反应温度对产物收率的影响，结果见表2。

表2 反应温度对产物收率的影响Tab.2 Effect of reaction temperature on the yield of product

反应在0℃进行时，产物收率为62%，当温度从0℃升高到25℃时，收率明显从62%升高到77%，继续升高温度，收率开始有所降低，可能是因为副产物增加。因此，确定适宜的反应温度为25℃。

2.3 反应时间对产物收率的影响

当确定了KMnO4的用量及适宜的反应温度后，按照1.2 的反应条件，研究反应时间对产物收率的影响，结果见表3。

表3 反应时间对产物收率的影响Tab.3 Effect of reaction time on the yield of product

当反应30h 时，产物收率为65%，延长反应时间，收率明显提升，当反应时间为40h 时，收率明显提高至77%，但继续延长反应时间至45h，收率没有明显变化。因此，最终确定适宜反应时间为40h。

2.4 反应底物拓展

图2 3,3-二甲基己二酸的合成路线Fig.2 Synthetic route for 3,3-dimethylhexanedioic acid

按照1.2 反应条件，将3.12g（24.4mmol）4,4-二甲基环己烷-1-酮和7.7g（48.8mmol）KMnO4加入水（150mL）中，然后加入355mg（8.88mmol）NaOH 的水溶液（3mL）。室温反应40h，固体完全溶解，搅拌下再缓慢加入饱和NaHSO3溶液直至紫色消失，然后减压抽滤，收集滤液再加入浓HCl 调节至酸性（pH 值为1），乙酸乙酯（100mL×3）萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到白色固体3.13g，收率74%。1H NMR（300MHz，CDCl3）δ:11.01（brs，2H）,2.47～2.36（m，2H），2.28（s，2H），1.83～1.75（m，2H），1.08（s，6H）。ESI-MS,m/z:173.1[M-H]-。

3 结论

本文报道3,3-二氟己二酸的合成，以4,4-二氟环己烷-1-酮为原料，在碱性KMnO4条件下，发生氧化开环反应合成得到目标产物，其结构经1H NMR和ESI-MS 确证。并对影响产物收率的因素进行了考察，确定适宜反应条件为：KMnO4用量为nKMnO4∶n4,4-二氟环己烷-1-酮=2.0∶1；反应温度为25℃；反应时间40h。在最佳反应工艺条件下，目标产物3,3-二氟己二酸的收率为77%。按照该反应条件对反应底物进行拓展，以4,4-二甲基环己烷-1-酮为原料制备3,3-二甲基己二酸，其收率达到74%。该方法具有收率高、后处理操作简便、无需柱层析纯化等优点，为己二酸衍生物的合成提供一种有效的方法，具有一定的实际应用意义。