利用蒙特卡罗模型优化肺炎克雷伯菌重症感染时美罗培南的给药方案

孙彬，王雪，郭平，李荷茗，孙琦，商庆辉通信作者）

（呼伦贝尔市人民医院，内蒙古 呼伦贝尔 021008）

0 引言

细菌耐药问题日趋严重，针对病原菌选择恰当合理抗菌药物仍是一个难题。有时根据药敏结果选择方案在临床使用过程中临床效果不理想。这一现象表明，选择治疗方案除了结合体外药物敏感性试验以外，应根据PK/PD理论指导合理方案包括（给药剂量、间隔时间和给药方式等）提高疗效[1]。与此同时降低致病菌耐药性也是优化方案选择中集中关注的重点问题。随即模特卡罗在PK/PD领域得到广泛使用，如敏感性折点确定、给药剂量确定、不同给药方案选择、针对同一致病菌不同抗菌药物比较等具有广泛临床意义。近年来，蒙特卡罗PK/PD模型为选择高效的抗生素治疗方案提供了一种实证和个体化的抗菌治疗方法[2]。本研究正是基于这样大背景下，结合重症患者选择抗菌药物和剂量的PK/PD原则：感染的基因型（本文此次未研究）、病原菌的MICs值、抗菌药物血浆和感染部位PK/PD的差异性大小，即感染部位的血药浓度，现分析如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料。我院2016年7月至2019年6月临床药师参与会诊88例患者为研究对象，将患者随机分为观察组（n=44）和对照组（n=44）。3 h输注组：男23例，女21例，年龄45-89岁，平均（67.13±2.02）岁；30 min输注组：男24例，女20例，年龄42-93岁，平均（67.52±3.11）岁。入组患者的性别、年龄、基础疾病患病类型、感染程度等基础数据差异无统计学意义（P>0.05）存在可比性。

1.2 方法。未接受有效抗生素治疗或在本试验开始前48 h被诊断为无效的患者。观察组为延长输注3 h，对照组采用美罗培南间断输注（输注时间0.5-1 h），其他治疗措施在两组间一致。其他治疗措施在两组间一致。两组疗程均为7-10 d，治疗1-3个疗程。肾功异常患者结合内生肌酐清除率调整。

1.3 疗效及不良反应评价。①根据卫生部颁布的《抗菌药临床研究指南》，根据恢复水平，显效，进展，无效，总有效率和有效效果均有效，从而计算临床效率。②部分清除、菌交替、再感染、清除、未清除计算细菌清除率。③按无关、很可能、肯定、可能及肯定无关5级进行不良反应评定。前3项计入评判，计算发生率。④方案给予前、后对入组患者炎性指标进行监测：WBC（白细胞）、NEUT%（中性细胞比率）、PCT（降钙素原）、CRP（C-反应蛋白）。

1.4 统计学数据处理。利用SPSS 19.0软件进行分析，计数资料经χ2检验，率（%）描述；计量资料经t检验，均数±标准差描述。

2 结果

2.1 两组一般情况比较。治疗前两组在性别、年龄、APACHEⅡ评分、疗程及并发症方面无显著性差异。

2.2 临床疗效。观察组临床治疗有效率69.4%，对照组临床有效率42.1%，差异有统计学意义（P<0.05）。入组患者28天生存率对比观察组为75.2%，对照组73.9%，差异无统计学意义（P>0.05）。

2.3 两组炎性因子比较。两组患者给予美罗培南抗炎治疗前监测炎性因子无明显差异（P>0.05），延长输注组治疗后监测炎性因子水平明显较对常规输注组低（P<0.05），见表1。

表1 两组重症患者给药前后监测炎性因子比较（±s）

表1 两组重症患者给药前后监测炎性因子比较（±s）

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2.4 不良反应。入组患者治疗时，经不良反应评价后有2 例出现药物相关不良反应，评价结果都为很可能，计算发生率为 2.27%。

3 讨论

美罗培南为抗菌谱广、抗菌作用强的碳青霉烯类抗菌药物，在治疗耐药革兰氏阴性菌感染中具有极其重要的地位[3-4]。美罗培南对肾脏上皮细胞的脱氢肽酶Ⅰ（DHP-Ⅰ）的稳定性较同类因C1甲基引入明显提高，第2位侧链导入二甲基氨甲酰基吡咯烷，增强了对G-菌的抗菌活性。有部分疾病的临床治疗效果可能优于亚胺培南[5-6]。因此，我院临床药师在重症感染患者的抗炎方案选择中更倾向选择美罗培南是合理的。

PK/PD研究可以定义为有效的证据-基础上的抗生素剂量和联合方案，依靠TDM、参考MIC值、关注感染靶位PK。评价美罗培南杀菌活性的药代动力学/药效学参数为主要为%FT>MIC。增加%FT>MIC的两种方法，通过调整剂量、频率、延长输液时间和持续静脉输注，可使其更为理想。虽然上文提到的持续输注也能提高PK/PD中分子浓度，美罗培南溶液稳定性较好，但给临床实践应用带来不便限制方法推广使用[7-8]。

本文研究结果显示：①重症感染患者抗菌药物PK/PD参数部分发生了双重改变，病原菌数量增加和/耐药性增加，使病原菌MIC值升高，MIC值为基础PD参数的分母增加，以抗菌药物浓度PK表示的分子浓度相对或绝对的降低，使Cmax/ MIC、%T>MIC和AUC/MIC全部降低，CFR达标率降低或不能达标。本研究结果数据达标：美罗培南延长3h输注和30min常规输注均能获得理想CFR（90%-100%），2.0g q8h 延长输注要高出3.2%。且0.5g q8h、0.5g q6h、1.0g q8h三种常规给药方式CFR均为91.5%。②美罗培南对照组临床治疗有效率42.1%、3h输注组临床治疗有效率为69.4%，差异有统计学意义（P<0.05）。

综合上述，与传统静脉输注相比，延长输注美罗培南可提高治疗肺炎克雷伯菌所致的重症感染的临床疗效，两者安全性相当。蒙特卡罗药动/药效学模型有利于选择恰当的抗菌药物、预测抗菌药物治疗效果和制订合理的抗菌药物剂量及给药方案，特别强调可优选适当治疗剂量，值得推广学习。