以癫痫为主要表现的少见KMT2D突变导致Kabuki综合征1例

陈 静，刘先禹，郑 帼，杨 逍，曹子璇，王晓雨

南京医科大学附属儿童医院神经内科，江苏 南京 210008

歌舞伎综合征（kabuki syndrome，Kabuki 综合征，OMIM#147920 和OMIM#300867）最早由日本学者Nikaya［1-2］于1981 年报道，因特殊面容如同日本歌舞伎样而得名。Kabuki 综合征是由赖氨酸甲基转移酶2D［lysine（K）⁃specific methyltransferase 2D，KMT2D］基因（300128）或赖氨酸去甲基酶6A（ly⁃sine demethylase 6A，KDM6A）基因（602113）突变导致。临床表现为多系统先天性异常，如小头、睑裂长、睑外翻、小眼球、弓状眉、扁平鼻、大耳、唇腭裂等；并有骨骼异常、关节过伸、脊柱侧弯、短指趾等畸形。Kabuki 综合征常累及中枢神经系统，93%表现为不同程度精神运动发育落后［3］及癫痫发作等。国内外学者报道Kabuki 综合征癫痫发作发生率在30%～40%［4］，发作类型多为局灶性发作，脑电图间期放电为局灶性放电，抗癫痫药物治疗效果较好，但其长期预后及脑电图放电模式的研究相对较少。本文报道1例少见KMT2D突变位点导致Kabuki综合征的12岁中国女孩，对其癫痫发作和脑电图放电模式进行3 年随访，并将国内外发表的相关文献进行复习，总结其癫痫发作和脑电图放电模式的特点。

1 病例资料

患儿，女，12岁3个月，“反复抽搐4 年”。2015 年1 月（7 岁3 个月）患儿第1 次抽搐发作，睡眠中出现，患儿双眼凝视、意识丧失、手脚发软、伴有呕吐，持续4～5 min后自行缓解，醒后如常，完善视频脑电图正常，未予治疗；其后2 年余间（至2017 年5 月）共发作3 次，伴或不伴发热，发作形式同前，每次发作均伴有呕吐，持续数分钟后能自行缓解；2017年5月视频脑电图异常（醒睡各期大量双侧额极中波幅尖慢波发放），期间（2016 年6 月29 日）行头颅MRI 检查，结果提示右侧大脑脚长T2 信号影，诊断癫痫。2017年5 月起开始口服奥卡西平（OXC），发作次数未见减少，程度较前减轻，持续时间较前缩短；2018 年1 年内发作4 次，每次发作后予调整药物剂量，至2018 年7 月9 日OXC 已加量至早晚各450 mg（35 mg/kg×26 kg）；2019 年1 月6 日发热抽搐1 次，2019年2月18日OXC 再次加量至早晚各525 mg（34 mg/kg ×31 kg）；2019年3月21日凌晨出现1 次发作，3 月25 日添加LEV，按序逐渐加量至500 mg每天2 次，添加 左乙拉西坦（LEV）后发作无减轻；2019 年5月13日添加拉考沙胺（LCM）早晚各75 mg，同时OXC减量至450 mg每天2次，期间LEV 逐渐减停，口服LCM和OXC两种药控制发作6个月，至11月17 日再次发热抽搐1次，LCM逐渐加量至100 mg每天2 次（5.7 mg/kg），控制发作至今4 个月，目前口服2 种药物OXC 早晚各450 mg（25.7 mg/kg）、LCM早晚各100 mg（5.7 mg/kg）。

患儿系G1P1，足月顺产，出生时误吸羊水窒息史，智力运动发育落后，进步缓慢，不倒退；既往无中枢神经系统感染病史，经常呕吐，7岁时查出马蹄肾，按时预防接种；家族中无癫痫或智力障碍。体格检查：身高137 cm，体重32 kg，意识清楚，与人交流无障碍，特殊面容，睑裂长，弓状眉，下眼睑外翻，眉外侧1/3稀疏，鼻子扁平，高腭弓，无腭裂，两耳突出，心肺腹无异常，脊柱无畸形，第5 手指第3 节短小，神经系统查体无异常（图1）。

图1 特殊面容（A）及手指第5指短小（B）

实验室检查：血常规、肝肾功能、血脂分析、血清酶谱、血清微量元素未见明显异常，血氨、血乳酸、血气分析无明显异常。心脏彩超无异常、腹部彩超提示马蹄肾。心电图、心脏彩超、胸部X线摄片无异常。头颅核磁提示左侧颞极多发小片状稍长T2信号影。染色体核型分析：46，XX正常女性。

患儿及父母至上海交通大学医院附属新华医院各抽血2 mL 进行医学全外显子检测，结果显示KMT2D基因的1个杂合突变，其遗传模式为常染色体显性遗传。人类基因突变数据库（human gene mutation database，HGMD）定 义 为 致 病 突 变：c.6109G＞C（编码区第6 109 位核苷酸由鸟嘌呤变异为胞嘧啶），导致氨基酸改变p.ASP2037His（第2 037位氨基酸由天冬氨酸变异为组氨酸），为错义突变，改变了氨基酸的极性。对患儿的父母KMT2D 基因相应序列进行Sanger 测序验证，未检测到与患儿相同的变异。因此推测患儿为新发变异（de novo），但不除外父母样本生殖细胞嵌合可能。因其为杂合错义突变，我们采用Polyphen和SIFT软件对其蛋白功能表达进行预测，提示该位点突变改变蛋白结构，影响其生物功能，认为该基因位点突变是有害的。

本例患儿3年内多次行2 h视频脑电图（VEEG）检查，对其脑电图进行详细分析，早期脑电图（EEG）背景正常，额区不典型异常放电，随着时间推移，发作间期痫样放电波形刻板，为额区局灶性高波幅双相棘慢复合波，双侧同步或左右游走性发放，慢波睡眠期放电增多但无明显扩散，背景活动未见明显异常。

2 讨论

Kabuki 综合征是一种罕见病，最初由日本学者报道其发病率为1/32 000，后随着对该病认识的深入，各国陆续有病例报道，不同种族发生率与日本相似。该病临床表现复杂多样，以特殊面容、皮肤纹理异常、骨骼发育异常及智力落后等为主要表现，伴有多系统异常。1988 年Niikawa 等［2］通过对62 例患者（其中58 例为日本人）的研究提出了该病的5种典型临床表现：①所有病例均具有特殊面容，包括下眼睑外侧三分之一轻度外翻，弓状眉伴外侧三分之一眉毛稀疏，睑裂细长，鼻扁平，耳大而突出等；②皮纹异常（93%），包括皮纹多皱褶，手部尺侧箕型纹增多，胎儿指垫，第4、5指单一横纹，通贯掌，指纹三角的c或d缺失等；③骨骼畸形（92%），包括脊柱异常（矢状椎骨裂、蝶状椎骨、椎间盘狭窄和/或脊柱侧凸），第5手指短、内弯或第5指中节骨短缩，第4 和/或第5 掌骨短缩等；④轻至中度智力障碍（92%）；⑤身材矮小（83%）。其他常见的临床表现为各个系统异常，如肌张力低下、癫痫发作、喂养困难、免疫功能紊乱所致反复感染、听力损害和/或内耳畸形、先天性心脏缺损、泌尿生殖系统畸形、唇裂［5］和/或腭裂、牙齿畸形、上睑下垂和斜视［6］等眼动力异常、生长激素缺乏、女性性早熟等。本文报道的12岁女孩，具有特殊面容、轻度智力障碍、手指畸形、高腭弓、身材矮小、癫痫发作、马蹄肾多系统的临床表现，但表现均较轻，直至7岁出现反复癫痫发作方来就诊。

Kabuki综合征常合并癫痫，2017年日本学者报道14 例中5 例伴癫痫发作（36%）［4］，与我国Kabuki综合征患儿合并癫痫的发病率（37%）相当。癫痫起病年龄6个月～6岁，平均3.6岁，发作频率在起病初期较高，后随年龄增长逐渐减少，至青春期前后消失，癫痫持续时间3～15年，平均9.5年。发作类型可有多种，多数为局灶运动性发作，表现头眼向一侧偏转，也可为其他发作类型，如肌阵挛发作及癫痫持续状态［4］；偶有伴发癫痫性痉挛［7］、肌阵挛、失张力、肌阵挛⁃失张力或不典型失神发作等，其脑电图异常放电特征与发作类型相对应。

本例患儿以癫痫发作为主诉就诊，发作类型为局灶性发作，针对发作类型抗癫痫药物治疗3 年仍间断发作，逐渐调整抗癫痫药物至今，目前3种药物联合，添加第3 种药（拉考沙胺）后随访至今6 个月无发作，还需密切随访观察，定期监测其临床发作和脑电图。国内外文献提示多数情况下癫痫发作控制良好，甚至完全消失［8］，而本例患儿控制困难，是否与疗程有关，尚不明确，因仅有1例无法总结，继续密切随访观察，希望能收集更多病例进行分析。

关于Kabuki 综合征合并癫痫脑电图放电模式方面的研究相对较少。2004年有学者对3例患者的脑电图分析研究［9］，发现睡眠期EEG 间期异常放电局限在颞、枕区双相棘波和多棘波，认为颞枕区异常放电为Kabuki综合征的特征性脑电图；后来有学者提出不同观点，认为Kabuki综合征患者的脑电图异常放电并不局限于后头部［10］。随着对Kabuki 综合征认识的增加，Kabuki 综合征的病例报道越来越多，目前观点以意大利学者Lodi 等［11］为代表，作者对10 例非日本人Kabuki 综合征患者的脑电图分析后提出Kabuki综合征存在特殊的电临床模式，即发作间期痫样放电位于额⁃中央区，双相尖波或棘波孤立或反复发放，后常伴随中高波幅慢波，间期异常放电部位与神经影像学异常部位无明确相关性。本例患儿3年内多次2 h VEEG检查，早期EEG背景正常或轻度非特异性异常，随着时间推移，发作间期癫痫样放电特征为额区局灶性高波幅双相棘慢复合波，双侧同步或左右游走性发放，慢波睡眠期放电增多但无明显扩散，背景活动未见明显异常，放电形态特点刻板。我国学者报告中国Kabuki 综合征病例伴癫痫发作共10例，其中3例局灶性发作患者，其脑电图放电部位均为额区，头颅影像学无明显相关病灶，其放电模式与国外多数文献报道类似。通过国内外的文献复习显示Kabuki 综合征的脑电图放电模式有一定的特点，额区双相尖慢波、棘慢波脑电图放电模式是否能够作为Kabuki 综合征伴癫痫的特征性神经电生理表现，尚需大样本的研究。

基因诊断在Kabuki 综合征确诊中起着关键作用。本例患儿为KMT2D 基因杂合突变，通过SIFT、PolyPhen2 两个不同软件进行蛋白功能预测患儿的错义突变影响蛋白功能，认为是致病性突变位点。

本病治疗以对症治疗和预防继发性并发症为主，如特殊教育、康复训练、抗癫痫药物治疗等，定期监测身高、体重、头围、听力、视力及内分泌系统相关指标等［12］，注重其免疫功能，防止反复呼吸道感染。

总之，Kabuki 综合征是一种可累及多系统的疾病，临床表现复杂，首诊原因多变，很多医生对该病缺乏足够的认识，容易以偏概全，造成漏诊和延误诊断，本例患儿是以反复癫痫发作为首发症状，面部畸形不典型，智力运动发育轻度落后，病初我们更多关注癫痫发作的控制，且家长对基因检测的排斥心理，导致了诊断的延迟。总结经验，虽然该病最突出特征为其面容特殊，但早期一些临床特征并不明显，仅凭临床表现诊断困难，如果能早期借助基因诊断，做到早期诊断、早期治疗，能最大程度减轻患者及其家庭的经济和精神负担，同时对其家庭进行正确的遗传咨询和指导，真正达到优生优育的目的。