补充胶原蛋白对缓解骨性关节炎症状有效性的Meta分析〔1〕

刘岳峰，胡建华，刘红辉，廖国平，孙德贵

(常宁市中医医院，湖南 常宁 421500)

骨性关节炎(OA)是一种由多种原因所致的慢性退行性关节病变，以关节软骨变性、破坏及骨质增生为主要特征。关节损伤初期，可能出现骨端应力干扰。关节软骨的破坏通常位于两个或多个关节，例如膝盖、臀部、下背部、颈部或手指的小关节等[1]，而约83%的OA患者为膝关节关节炎(KOA)[2]。在美国，OA是最常见的关节炎类型，约有2 500 万患者[3]，在65 岁及以上的老年人中发病率更高[4]。目前，KOA患者的非手术治疗目的主要为缓解症状、最大限度地减少功能障碍、提高生活质量等，药物治疗主要为非甾体解热镇痛药物(NSAIDs)[5]和关节内注射皮质类固醇[6]。近年来，一些临床研究发现，不同的营养保健品和膳食补充剂，例如葡萄糖胺[7]、硫酸软骨素[8]、透明质酸[9]、维生素D[10]和胶原蛋白[11-12]等可用于治疗OA。胶原蛋白是一种来源于鱼类和肉类等食物中的营养补充剂，但由于它未被水解，难以被人体吸收[13]。Adam[14]研究发现水解胶原蛋白可刺激软骨细胞增加合成细胞外基质中的大分子，从而诱导软骨再生；Castrogiovanni等[15]研究发现来自鸡肉胸骨软骨的未变性的Ⅱ型胶原蛋白可影响体液和细胞免疫反应，通过诱导T调节细胞(Tregs)迁移和产生抗炎性细胞因子来防止关节损伤。近年来，胶原蛋白用于治疗OA的研究越来越多，但由于缺乏胶原蛋白治疗OA的有效证据，部分学者仍质疑胶原蛋白治疗OA的临床疗效。因此，本研究拟通过Meta分析研究补充胶原蛋白对缓解OA症状的有效性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

电子检索以下电子数据库：PubMed，EMBASE，Cochrane Central Register of Controlled Trials，MEDLINE，CBM，CNKI；检索时间为1982年1月—2020年2月。以collagen，collagen supplementation，collagen supplement，osteoarthritis，knee osteoarthritis，knee pain及胶原蛋白、补充胶原蛋白、骨性关节炎、膝骨性关节炎和膝关节疼痛等为检索词。根据初稿和综述的索引目录检索，检索文献不受语言限制，但不包括以下研究类型：信件、摘要、会议概要。

1.2 纳入标准与剔除标准

纳入标准：国内外于1982年1月—2020年2月发表的补充胶原蛋白对缓解OA症状有效性的所有随机对照试验；研究结局包括以下任一指标：西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎(WOMAC)指数评分、WOMAC分项评分和视觉模拟(VAS)评分等。所有研究的纳入均由2 名研究者独立进行，存在意见分歧时由3 名研究者讨论决定纳入。剔除标准：重复发表的研究或者不符合上述纳入标准的研究。

1.3 评价方法

采用Cochrane偏倚风险评估工具[16]对纳入的所有RCT进行评价，主要从随机序列产生、随机化隐藏、是否采用盲法、是否具有完整的随访、是否具有使用意向治疗分析分配方案等几个方面进行质量评价。

1.4 数据提取

从纳入的研究中主要提取以下数据：第一作者，发表年份，发表类型，OA类型，两组样本量，胶原蛋白类型和剂量，疗程，研究对象的年龄、性别和体质量指数等，研究对象基线和随访期的WOMAC指数评分和VAS评分等。主要结局指标为：WOMAC指数评分和VAS评分等。

1.5 统计学方法

利用Review Manager 5.0软件进行分析。采用加权均数差(MD)及其95%CI为疗效分析统计量，P≤0.05认为差异有统计学意义。对纳入研究结果间的统计学异质性采用χ2检验，检验水平为α=0.10，同时采用I2对异质性进行定量分析，当P≥0.10和I2≤50%时，认为研究结果间统计学异质性较小，用固定效应模型进行Meta分析；当P<0.10和I2>50%时，认为研究结果间统计学异质性较大，采用随机效应模型进行Meta分析。

2 结 果

2.1 纳入文献

共检索到文献114 篇，依据纳入和排除标准，最终纳入5 项随机对照试验[11-12，17-19]，共纳入470 例患者。5 项随机对照试验[11-12，17-19]均报道了WOMAC指数评分等；3 项随机对照试验[11-12，17]均报道了VAS评分等(见表1)。5 项随机对照试验[11-12，17-19]经过Cochrane偏倚风险评估工具评估，均具有较低的偏倚，具体的质量评价指标见图1。

表1 纳入文献基本特征

Adequate squenece Generation 为随机序列的产生；Allocation concealment为分配方案隐藏；Bllinding为盲法；Incomplete outcome data addressed为结果数据发表不完整；Free of selective reporting为无选择性报告；Free of other bias为无其他偏倚

2.2 Meta分析结果

2.2.1 对OA患者WOMAC指数评分的影响

5 项随机对照试验[11-12，17-19]均报道了补充胶原蛋白对OA患者WOMAC指数评分的影响，共470 例患者。补充胶原蛋白可有效降低OA患者WOMAC指数评分[MD=-8.00，95%CI(-13.04～-2.95)，P=0.002，I2=78%](见图2)，各研究间进行异质性检验，结果显示异质性较大(I2=78%)，采用随机效应模型分析。

Study or Subgroup为研究组；Mean为均数；SD为标准误；Total为总例数；Weight为权重；IV，Random，95%CI为IV法随应效应模型95%可信区间；Total(95%CI)为95%可信区间；Heterogeneity为异质性检验；Test for overall effect为总体效果检验

2.2.2 对OA患者WOMAC指数分项评分的影响

由于WOMAC指数评分表由不同分项组成，因此，我们还对补充胶原蛋白对OA患者不同WOMAC指数分项评分的影响进行Meta分析。4 项随机对照试验[11-12，18-19]均报道了补充胶原蛋白对OA患者WOMAC指数分项评分的影响，共计412 例。补充胶原蛋白可有效降低OA患者关节僵硬评分[MD=-0.41，95%CI(-0.74～-0.08)，P=0.01，I2=42%]，差异有统计学意义。而对疼痛和功能受限无显著缓解作用[MD=-0.22，95%CI(-1.58～1.13)，P=0.75，I2=83%]，[MD=-0.62，95%CI(-5.77～4.52)，P=0.81，I2=86%](见图3)。各研究之间进行异质性检验，结果显示有实质异质性，采用随机效应模型分析。

Study or Subgroup为研究组；Mean为均数；SD为标准误；Total为总例数；Weight为权重；Ⅳ，Random，95%CI为Ⅳ法随应效应模型95%可信区间；Total(95%CI)为95%可信区间；Heterogeneity为异质性检验；Tes的影响的森林图

2.2.3 对OA患者VAS评分的影响

3 项随机对照试验[11-12，17]均报道了补充胶原蛋白对OA患者VAS评分的影响，共计372 例。补充胶原蛋白可有效降低骨性关节炎患者VAS评分[MD=-16.57，95%CI(-26.24～-6.89)，P<0.001，I2=96%](见图4)。各研究之间进行异质性检验，结果显示存在异质性(I2=96%)，采用随机效应模型分析。

Study or Subgroup为研究组；Mean为均数；SD为标准误；Total为总例数；Weight为权重；IV，Random，95%CI为IV法随应效应模型95%可信区间；Total(95%CI)为95%可信区间；Heterogeneity为异质性检验；Test for overall effect为总体效果检验

3 讨 论

Nagler-Anderson等[20]研究发现，补充胶原蛋白可抑制实验性关节炎的关节损伤，但其对OA症状的影响及作用机制均不清楚；Di Cesare Mannelli等[21]研究发现：胶原蛋白能够减少关节痛及血浆和尿液中软骨降解的生物标志物CTX-Ⅱ(Ⅱ型胶原的交联C-端肽)水平；Iwai等[22]研究发现，口服水解胶原蛋白显著增加胶原蛋白衍生肽(例如Pro-Hyp)，而Pro-Hyp可促进滑膜细胞合成透明质酸[23]；Oesser和Seifert[24]研究发现，水解胶原蛋白刺激培养的软骨细胞，促进软骨细胞分泌产生Ⅱ型胶原蛋白和蛋白聚糖。由此可见，胶原蛋白对OA的疗效具有较好的理论基础，与我们的研究结果基本一致。胶原蛋白存在水解胶原蛋白和未变型Ⅱ型胶原蛋白等多种形式，其中，初步发现水解胶原蛋白对OA患者症状有较好改善作用。本研究则发现水解胶原蛋白和未变型Ⅱ型胶原蛋白均对OA患者有较好的疗效。WOMAC指数评分由Bellamy等[25]提出，是根据OA患者的症状和体征来评价膝关节炎的严重程度和疗效，还可用于评价OA患者健康状况、症状和体征变化[26]；VAS评分是用于评价OA疗效的主要方法之一[27]。临床上常选择WOMAC指数评分和VAS评分对OA患者的疗效进行评价。因此，本研究选择WOMAC分项评分、VAS评分以及WOMAC指数评分作为主要结局指标，补充胶原蛋白可有效降低骨性关节炎患者WOMAC指数评分。亚组分析发现：补充胶原蛋白可有效降低骨性关节炎患者关节僵硬评分，但对疼痛和功能受限无显著缓解作用，差异无统计学意义；补充胶原蛋白还可有效降低骨性关节炎患者VAS评分。本研究对WOMAC指数评分和VAS评分的影响与所纳入的临床研究[11-12，17-19]结果一致。

本研究仍存在一定的局限性：共纳入5项随机对照试验，总样本量为470 例，均较小，易导致发表偏倚；所纳入的临床研究中采用了不同来源的胶原蛋白，也可能影响Meta分析结果；所纳入的临床研究中，有2 项RCT的疗程短于13 周，可能导致胶原蛋白难以充分发挥其临床疗效，影响Meta分析结果。

综上所述，补充胶原蛋白可有效缓解OA患者症状，降低其WOMAC指数评分和VAS评分。与此同时，我们需要更多高质量、全球性、多中心、大规模的RCT来进一步研究补充胶原蛋白对缓解OA症状的有效性。