糜蛋白酶治疗慢性阻塞性肺疾病疗效的Meta分析

单红卫，李丹阳

慢性阻塞性肺病(COPD)是一种以气道受限为特征的肺部疾病，发病率、病死率和社会经济负担都很高，已成为重要的公共卫生问题[1]。糜蛋白酶是由胰腺分泌的蛋白水解酶，可水解痰液中的纤维蛋白和黏蛋白，促进痰液排出，可用于多种呼吸疾病的治疗。目前已有文献分析了糜蛋白酶治疗COPD的疗效，但各研究纳入患者不多，方案各异。为更好地评价糜蛋白酶在COPD的治疗价值，本研究对相关文献进行Meta分析。

1 资料与方法

1.1 检索策略 检索数据库包括PubMed、EMbase、中国知网、万方等，发表区间为2000年1月-2018年10月，检索关键字包括：糜蛋白酶；慢性阻塞性肺疾病或COPD。这些关键字用“和”连接起来在数据库中检索文献。

1.2 纳入、排除标准 纳入标准：随机对照试验或病例对照研究；文献内容为糜蛋白酶治疗COPD的疗效比较；通过数据库可以获取全文。排除标准：非随机性研究；缺乏治疗方法或具有可比性结果等。

1.3 质量评估 由2位研究者独立对纳入研究进行信息提取和质量评价，并交叉核对结果。质量评价采用Cochrane手册5.0推荐的质量评价标准：是否随机分配；是否隐藏性分配；是否采用盲法；是否存在缺失性报道数据结果；是否存在选择性报道结果；是否存在其他偏倚来源。

最终，由2位研究者联合选择纳入文献，检验文献是否符合上述要求，如存在分歧，则由第3位研究者介入来做取舍。

1.4 统计学方法 采用Revman 5.0软件进行Meta分析。统计指标I2来衡量研究的异质性。I2>50%表示纳入文献存在着较大异质性，将采用随机效应模型来分析；反之采用固定效应模型。

2 结 果

2.1 文献检索 初始检索出362篇文献，在排除重复、无完整数据、非所需研究内容等99篇文献后，最终剩下6篇文献用于本次研究。

2.2 纳入研究的基本情况 表1展示纳入文献的基本情况，包括作者姓名、发表时间、样本量、患者年龄及性别。文献发表时间2010-2018年，样本量58～144例。在所纳入文献的537例患者中，270例接受了含糜蛋白酶的治疗，267例接受其他疗法。

表1 纳入文献的基本情况

2.3 文献质量评价 采用Revman 5.0软件中的QUADAS-2评估图来分析纳入文献对整体研究的偏倚影响。从图1可以看出，纳入文献偏倚较小。

注：低风险(灰色柱);不确定的风险(白色柱);高风险(黑色柱)

2.4 研究结果

2.4.1 疗效的Meta分析：所有纳入的文献均报道了糜蛋白治疗COPD的疗效，结果显示，治疗组与对照组间疗效差异有统计学意义[OR=5.94,95%CI(3.73,9.47),P<0.00001;Pfor Heterogeneity=0.31,I2=16%]。见图2。糜蛋白酶对COPD的疗效更优。

2.4.2 住院时间的Meta分析：仅2篇文献报道了住院时间，结果显示治疗组比对照组的住院时间更短[MD=-4.58,95%CI(-6.95,-2.21),P=0.0002;Pfor Heterogeneity=0.04,I2=77%]。见图3。

图3 糜蛋白酶治疗COPD住院时间森林图

2.4.3 动脉血氧分压(PaO2)的Meta分析：有4篇文献报道了PaO2，结果显示，治疗组PaO2高于对照组[MD=8.43,95%CI(5.28,11.58),P<0.00001;Pfor Heterogeneity=0.001,I2=81%]。见图4。

图4 糜蛋白酶治疗COPD的PaO2森林图

2.4.4 喘憋消失时间的Meta分析：有3篇文献报道了喘憋消失时间，结果显示，治疗组喘憋消失时间短于对照组[MD=-3.22,95%CI(-4.85,-1.59),P=0.0001;Pfor Heterogeneity<0.00001,I2=94%]。见图5。

图5 糜蛋白酶治疗COPD喘憋消失时间的森林图

2.5 亚组分析 将纳入的6篇文献进行亚组分析，第一个亚组为常规治疗与糜蛋白酶的比较[OR=5.89,95%CI(2.98,11.64),P<0.00001;Pfor Heterogeneity=0.88,I2=0%]，组间差异有统计学意义，第二个亚组为氨溴索与氨溴索联合糜蛋白酶的比较[OR=5.99,95%CI(3.17,11.32),P<0.00001;Pfor Heterogeneity=0.06,I2=65%]，组间差异也有统计学意义。见图6。

图6 糜蛋白酶治疗COPD疗效亚组分析

2.6 敏感性分析 临床疗效结果显示，两组间异质性不高(I2=16%)，在排除崔英海的研究后，Meta分析的结果如图7所示，两组间的差异明显降低(I2=0%)，说明该研究对结果影响较大。见图7。

图7 糜蛋白酶治疗COPD疗效森林图敏感性分析森林图

2.7 偏倚分析 本研究分析糜蛋白酶治疗COPD疗效的漏斗图，显示图形的对称性尚可，发表偏倚较小。见图8。

图8 糜蛋白酶治疗COPD疗效漏斗图

3 讨 论

目前，COPD的发病机制仍未完全阐明。一般认为，慢性气道炎性反应、肺蛋白酶/抗蛋白酶失衡、氧化应激等在其中起着重要作用。COPD患者气道狭窄，弹性差，痰液难咯出。尤其在COPD急性加重期，患者气道痰液分泌增加，伴随气道功能下降，分泌物不能及时清除，病情易加重[8]。

作为一种蛋白质水解酶，糜蛋白酶是具有稀释痰液、抗炎等作用，此外尚有酯酶作用，能促进脓性分泌物、血凝块及坏死组织等消化清除，同时还具有局部消炎、消肿及创面净化作用。

本文研究显示，在治疗COPD的直接结果方面，含有糜蛋白酶的治疗组的疗效优于对照组，住院时间更短，这一结果与任春利等[9]研究结论一致，明显提高了AECOPD总体有效率，缩短住院时间，改善肺功能及血气分析。在亚组分析中，常规治疗与糜蛋白酶的比较，组间差异有统计学意义，第二个亚组为氨溴索与氨溴索联合糜蛋白酶的比较，疗效也存在差异，表明含有糜蛋白酶的治疗组优于对照组。治疗组PaO2要高于对照组，喘憋消失时间短于对照组，表明在间接结果PaO2和喘憋消失时间的比较中，含糜蛋白酶的治疗组也优于对照组，这与任艳平等[10]研究结果是一致的。

需指出的是，本研究仍存在一定的局限性，首先是缺乏糜蛋白酶治疗COPD的国外报道，其次是纳入研究的分析指标有限，有待在后续相关报道增多后，再进行相关研究。