影响抗结核药物所致肝损伤预后的相关因素分析

韩建芳，胡锦兴，吴碧彤

结核病在我国是高发疾病，近年来发病率呈逐年上升趋势，对此，抗结核治疗也不断得到广泛应用。抗结核药物在结核病治疗中发挥着重要的作用，同时也可引发肝脏损伤，称为药物性肝损伤(DILI)。DILI是抗结核药最常见不良反应之一，但严重时可致急性肝功能衰竭，一旦发展为肝功能衰竭，其病死率可达75%。在全球死亡原因的排名中，世界卫生组织统计，DILI较前明显升高，已至第五位[1]。该病症发病概率高、危害大，是影响患者能否继续治疗的主要因素。对此，为有效提升对DILI的认知与防治，本文回顾性分析医院收治的成年结核患者中出现DILI的141例患者为研究对象，总结其临床特点，分析相关因素与预后之间的关系，构建DILI预测模型，初步确定最佳危险因素预测数值，为抗结核患者临床用药安全提供理论基础，为抗结核药物的肝损伤机制研究指明方向。

1 资料与方法

1.1 资料来源 通过系统检索广州市胸科医院病案，筛选2017年1月-2020年1月诊断为“药物性肝炎”“药物性肝损伤”的患者资料，并详细记录其相关指标。

1.2 资料纳入及排除标准 纳入研究的DILI患者及无肝损的结核病患者均为成年人(≥18岁)，且DILI均因抗结核药物治疗所引起。诊断标准采用2015年版中华医学会肝病分会药物性肝病学组《药物性肝损伤诊治指南》，疑似病例使用因果关系评估法(RUCAM)[2]。排除标准是非药物因素导致的肝损伤，包括自身免疫性肝病、酒精性肝病、病毒性肝病等。

1.3 方法 本课题为回顾性分析研究，通过系统检索2017年1月-2020年1月的病案，对入组病案详细登记相关指标，包括年龄、性别、既往史、症状和体征、基础疾病、实验室检查、肝损药物、疗程及预后等。

1.4 DILI预后的判断标准 有效：包括治愈和好转，治愈为肝功能恢复正常水平，且临床症状消失，好转为转氨酶或总胆红素下降大于50%，临床症状缓解明显；无效：肝功能及临床症状无改善，甚至加重，未达到出院标准，自动出院，或者死亡[3]。

2 结 果

2.1 一般资料

2.1.1 抗结核药物DILI患者年龄和性别分布：141例中治疗有效组患者(治愈+好转)130例，男74例(56.92%)、女56例(43.08%)，年龄19～83(47.30±15.84)岁，18～40岁42例(32.31%)、41～60岁60例(46.15%)、60岁以上28例(21.54%)；治疗无效组患者11例，男7例(63.63%)、女4例(36.37%)，年龄18～85(45.41±14.78)岁，18～40岁4例(36.36%)、41～60岁5例(45.46%)、60岁以上2例(18.18%)。

2.1.2 基础疾病和个人史：有效组患者中，有基础疾病66例(50.77%)，主要为糖尿病和高血压病；有过敏史10例(7.69%)；饮酒史11例(8.46%)。无效组患者中，有基础疾病5例(45.46%)，主要为糖尿病和高血压病；有过敏史1例(9.09%)；饮酒史1例(9.09%)。

2.1.3 服药时长及临床症状和体征：有效组患者中从服药到出现肝损伤的时间为4 d～9个月，DILI主要发生于服药2个月内，共106例(81.54%)，其中36例(27.69%)用药2周内出现DILI、2周～1个月者36例(27.69%)、1～2个月者34例(26.15%)；2个月以上者24例，占18.46%。DILI临床表现主要包括胃纳差、恶心、乏力、腹胀、食欲不振、呕吐、尿黄、皮肤瘙痒、发热、肝区不适、皮疹等，其中胃纳差最常见，而最常出现的阳性体征为黄疸。

无效组患者中从服药到出现肝损伤的时间为3 d～8个月，DILI主要发生于服药2个月内，共8例(72.73%)，其中3例(27.27%)用药2周内出现DILI、2周～1个月者3例(27.27%)、1～2个月者2例(18.18%)；2个月以上者3例，占27.27%。DILI临床表现主要包括胃纳差、恶心、乏力、腹胀、食欲不振、呕吐、尿黄、皮肤瘙痒、发热、肝区不适、皮疹等，仍是胃纳差最常见，黄疸仍为其最常出现的阳性体征。

2.2 结核病类型及抗结核药物治疗方案 有效组患者中，引起DILI的结核病类型以肺结核为主，占78.46%(102/130)，肺外结核(骨结核、颈淋巴结结核、结核性脑膜炎)占9.23%(12/130)，肺结核并肺外结核占12.31%(16/130)。抗结核药物方案HRZE常规四化占56.03%(73/130)，非常规四化有占43.87%(57/130)。

无效组患者中，引起DILI的结核病类型仍以肺结核为主，占81.82%(9/11)，肺外结核(骨结核、颈淋巴结结核、结核性脑膜炎)占9.09%(1/11)，肺结核并肺外结核占9.09%(1/11)。抗结核药物方案HRZE常规四化占54.54%(6/11)，非常规四化有占45.46%(5/11)。

2.3 DILI患者治疗用药分析 根据2015版《药物性肝损伤诊治指南》，DILI一旦出现，即刻停用引起肝损伤的药物，并给予多烯磷脂酰胆碱、还原性谷胱甘肽等保护肝功能药物，而对于重症患者，则给予新鲜血浆、白蛋白等，并给予营养支持治疗。

2.4 DILI预后与危险因素关系分析

2.4.1 影响DILI单因素分析：141例DILI患者按年龄、性别、既往史、症状和体征、有无基础疾病、实验室检查、肝损药物、疗程及预后等进行分析。DILI的年龄、性别、基础病等作为自变量，进行单因素分析，结果提示丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆红素差异有统计学意义(P<0．05)。见表1。

表1 影响预后的单因素分析

2.4.2 影响预后的多因素Logistic回归分析：以DILI预后状态为应变量，赋值0=有效(好转+治愈)，1=无效(未治愈)，建立多因素Logistic回归分析模型，将因素“性别、年龄、基础疾病、过敏史、贫血、ALT、GGT、总胆红素、白蛋白”放入Logistic回归模型。多因素分析(表2)显示总胆红素水平(OR=87.849，P=0.005)是影响抗结核药物所致肝损伤患者预后的独立危险因素。ROC曲线下面积判断预测值，当总胆红素为29.90 μmol/L，AUC=0.910，特异度为88.85%，敏感度为81.80%，95%置信区间为(0.815～0.984)。见图1。

表2 影响预后多因素Logistic回归分析

图1 总胆红素与抗结核药物肝损的ROC曲线

3 讨 论

结核病仍然是危害人民身体健康的常见疾病，虽然随着医药科技的发展，制作药物工艺在不断提升，新药研发不断更新，但是抗结核药物DILI仍然是损害机体健康的重要药源性疾病[3]。冰岛及法国的DILI流行病学调查显示，其发生率分别为19.1/10万和13.9/20万[5]，严重危害患者的身体健康，同时DILI所引起的医疗负担也较为沉重；而在我国调查数据显示，DILI医疗负担每年至少为25.3亿元[6]。因此，这需要引起政府及医疗卫生部门的关注和重视。

本研究收集的141例患者中，男性81例(57.45%)多于女性60例(42.55%)，男性患者高于女性患者，这可能与男性饮酒习惯等相关，长期饮酒，人体还原型谷胱甘肽消耗减少，肝脏解毒能力出现下降，当服用药物后，更易导致DILI发生。发病年龄18～85(47.30±15.84)岁，DILI患者发病年龄主要集中在41～60岁(46.81%)，药物性肝损患者主要集中在中年，可能与其用药人群基数大，保健意识强，用药积极有关[7]。

本研究中，肝功能损伤主要发生于用药2个月内(81.56%)，主要症状为食欲不振、乏力、恶心、呕吐等；此外，出现皮疹3例，发热3例；而45例无明显肝损症状，仅在复查时发现肝功能受损指标。所有药物性肝损患者经过停药、药物治疗(保肝、降酶、退黄等)，130例(92.20%)恢复良好。

急性DILI，常见的临床症状一般为腹胀、恶心、黄疸，但亦有研究显示，多数急性DILI患者体征及临床症状并不明显。因此，DILI的早期表现隐匿，不易被发现，为此，如应用一些对肝功能有较大损伤的药物时，应密切监测肝功能相关指标，如出现异常，需及时停药或给予积极的治疗，以免出现不可逆性损伤，此种策略对于肝功能已经出现异常患者更为重要[8]。

本研究多因素回归分析中，单因素分析显示ALT、总胆红素对抗结核药物DILI的预后有影响，而进一步的多因素Logistic回归分析显示，总胆红素水平是抗结核药物性肝损预后的独立危险因素，ROC曲线当总胆红素水平>29.90 μmol/L，对于预后有较好的预测价值，总胆红素升高间接反映了抗结核药物的肝细胞损伤程度，总胆红素含量越高，DILI损伤程度越高，预后则越差。该结果与既往研究相同，长期高总胆红素血症提示DILI预后不良[9]。同时，在DILI发病后第2个月，碱性磷酸酶、总胆红素升高能够预测DILI的慢性化转变[10]。这些发现对于判断患者DILI预后、指导用药具有重要的临床意义。

综上所述，本研究中DILI男性患者多于女性患者，且以中年人为主。大多DILI患者预后良好，总胆红素水平是DILI预后的独立危险因素及预测指标，对于总胆红素明显升高，且数值>29.90 μmol/L的男性患者，要重视和监测抗结核药物引起的DILI，一旦发现要及时停药，并进行护肝等综合治疗。本研究亦存在不足之处，收集的DILI患者的样本数有限，且为回顾性研究，为了得到更确切的数据，并探讨影响DILI深层次的危险因素，需开展多中心大样本前瞻性研究。