降糖干预对妊娠期糖尿病患者胰岛α、β 细胞功能及炎症因子水平的影响

唐正和，刘翠明，马学芹，董丽华，吴融花

山东第一医科大学附属莱钢医院，济南271126

妊娠期糖尿病（GDM）是一种妊娠前糖代谢正常或有潜在的糖耐量减退，但在妊娠期才出现或确诊的糖尿病［1］，是妊娠期常见病之一，其发病率逐年上升，最新的研究表明目前GDM 的发病率高达8.1%［2］。随着国家二胎政策的实施，高龄孕妇增多，GDM 的患病率也相应升高，围产期母婴不良结局增加，且产妇远期2 型糖尿病发病风险明显增加［3］。GDM 的确切病因及发病机制迄今尚不明确，胰岛素（INS）抵抗（IR）、炎症以及胰高血糖素（GL）分泌异常都可能参与了GDM 的发病。目前，对GDM 患者胰岛β 细胞功能研究较多，对胰岛α 细胞功能及炎症因子的研究较少。本研究探讨降糖干预对GDM 患者胰岛α、β 细胞功能及炎症因子水平的影响，为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2018年12月—2019年9月本院就诊的孕妇65 例，孕周24～28（26.38 ± 1.84）周。纳入标准：GDM 组符合 GDM 的诊断标准［4］；病历资料完整。排除标准：多胎妊娠；妊娠前诊断为1型糖尿病或2型糖尿病；有糖尿病家族史；妊娠前存在高血压；伴严重的心、肝、肾等慢性疾病；妊娠期HbA1c>6.5%；近3 个月有急慢性感染、手术、外伤等临床情况。根据口服葡萄糖耐量试验（OGTT）分为GDM组 32 例、正常糖耐量（NGT）组 33 例。NGT 组年龄（25.73 ± 0.84）岁，孕周（24.13 ± 1.68）周，BMI（24.20 ± 1.86）kg/m2；GDM 组年龄（29.22 ± 3.31）岁，孕周（29.22±3.31）周，BMI（25.04±1.91）kg/m2。两组年龄比较差异有统计学意义（P<0.05），孕周、BMI 比较差异无统计学意义（P均>0.05）。两组均签署知情同意书；本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 GDM 组治疗方法 对GDM 组进行糖尿病教育，给予饮食控制，血糖仍未达标者给予精蛋白生物合成人INS 注射液（预混50R）于早晚餐前30 min 皮下注射，根据患者血糖水平及体质量制定个体化起始剂量，复查血糖，根据血糖控制情况调整药物剂量，直至血糖持续稳定达标至少2周。

1.3 观察指标与方法 抽取两组清晨空腹静脉血10 mL；采血后进行OGTT，口服75 g 无水葡萄糖（溶于 250～300 mL 水中，于 5 min 内服完），分别于OGTT 1、2、3 h 抽取静脉血送检。血液标本经离心（3 000 r/min，离心15 min，离心半径10 cm），留取血浆，置于-80 ℃冷藏器中备用。空腹血标本用于测定空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素（INS，OGTT 0 h）、空腹胰高血糖素（GL，OGTT 0 h）、糖化血红蛋白（HbA1c）、IL-6、TNF-α、CRP。OGTT 1、2、3 h 血液标本用于测定血糖（GLU，OGTT 1、2、3 h）、INS（OGTT 1、2、3 h）、GL（OGTT 1、2、3 h）。①血糖检测：用葡萄糖氧化酶法检测 FPG 及 OGTT 1、2、3 h GLU，计算GLU 曲线下面积（AUCGLU），AUCGLU＝（FPG+3 h GLU）/2+1 h GLU+2 h GLU；用离子交换高效液相色谱法测定HbA1c。②胰岛α 细胞功能指标检测：用放射免疫法测定OGTT 0、1、2、3 h GL，计算GL 曲线下面积（AUCGL），AUCGL＝（0 h GL+3 h GL）/2+1 h GL+2 h GL。③胰岛β细胞功能指标检测：用电化学发光法检测 OGTT 0、1、2、3 h INS，计算INS 曲线下面积（AUCINS）、稳态模型INS 抵抗指数（HOMA-IR）及AUCINS/AUCGLU，AUCINS＝（0 h INS+3 h INS）/2+1 h INS+2 h INS，HOMA-IR=FPG×空腹INS/22.5。④炎症因子检测：用ELISA法检测IL-6、TNF-α，用免疫比浊法检测CRP。GDM 组治疗后血糖持续达标2周再行OGTT，复查上述指标。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0 统计软件。计量资料用±s表示，比较采用t检验或重复测量方差分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血糖水平比较 与NGT 组比较，治疗前GDM 组 FPG 及 OGTT 1、2、3 h GLU、AUCGLU 高（P均<0.05），两组HbA1c 比较差异无统计学意义（P>0.05）；与治疗前比较，治疗后GDM 组FPG 及 OGTT 1、2、3 h GLU、AUCGLU 均降低（P均<0.05），HbA1c降低但差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2 两组胰岛α细胞功能指标水平比较 与NGT组比较，治疗前GDM组OGTT 0、1、2、3 h GL及AUCGL均高（P均<0.05）；与治疗前比较，治疗后GDM组OGTT 0、1、2、3 h GL及AUCGL均降低（P均<0.05）。见表2。

表1 两组血糖水平比较（±s）

表1 两组血糖水平比较（±s）

注：与NGT组比较，*P<0.05；与同组治疗前比较，#P<0.05。

组别NGT组GDM组治疗前治疗后n 33 32 FPG 4.26±0.24 5.97±0.60*4.38±0.34#GLU（mmol/L）OGTT 1 h 8.03±0.91 10.43±1.68*8.75±0.73#OGTT 2 h 5.44±0.93 9.42±1.06*5.85±0.97#OGTT 3 h 4.34±0.46 5.49±1.13*4.52±0.51#AUCGLU［mmol/（L·h）］17.78±1.41 25.58±2.12*18.19±1.86#HbA1c 4.33±0.45 4.93±0.68 4.68±0.73

表2 两组胰岛α细胞功能指标水平比较（±s）

表2 两组胰岛α细胞功能指标水平比较（±s）

注：与NGT组比较，*P<0.05；与同组治疗前比较，#P<0.05。

组别NGT组GDM组治疗前治疗后n 33 32 GL（pg/mL）OGTT 0 h 136.00±31.95 164.15±53.93*139.90±45.94#OGTT 1 h 107.69±29.91 194.15±81.08*156.71±70.32#OGTT 2 h 103.80±25.84 207.70±64.36*162.58±68.76#OGTT 3 h 89.52±17.28 192.46±52.52*152.13±59.17#AUCGL［mmol/（L·h）］324.24± 44.07 573.16±103.48*462.54± 79.21#

2.3 两组胰岛β 细胞功能指标水平比较 与NGT组比较，治疗前 GDM 组 HOMA-IR 及 OGTT 0、2、3 h INS、AUCINS均高（P均<0.05），OGTT 1 h INS及AU⁃CINS/AUCGLU 均低（P均<0.05）；与治疗前比较，治疗后GDM 组HOMA-IR 及OGTT 0、1、2、3 h INS、AU⁃CINS 均降低（P均<0.05），AUCINS/AUCGLU 升高（P<0.05）。见表3。

2.4 两组炎症因子水平比较 与NGT 组比较，治疗前GDM 组IL-6、TNF-α、CRP 水平高（P均<0.05）；与治疗前比较，治疗后 GDM 组 IL-6、TNF-α、CRP 水平降低（P均<0.05）。见表4。

3 讨论

近年来，随着人们生活水平不断提高、饮食习惯的改变以及二胎政策的开放，GDM 的发病率呈上升趋势［5-6］。有研究证实，GDM 会导致孕妇及胎儿产生一系列严重的近、远期并发症或合并症，进一步影响母婴的生命健康［7］。目前，GDM 的发病机制尚不完全清楚，有关GDM 患者胰岛β 细胞功能的研究较多，认为胰岛β 细胞功能缺陷和INS 抵抗是GDM 发病的最主要机制［8］，且GDM 患者胰岛 β 细胞功能缺陷呈进行性进展［9-10］，但对胰岛α 细胞功能和炎症因子在GDM 发病中的作用研究较少，为进一步探讨GDM 发病机制，尤其是探讨胰岛α 细胞功能和炎症因子在GDM发病中的作用，我们开展了此研究。

表3 两组胰岛β细胞功能指标水平比较（±s）

表3 两组胰岛β细胞功能指标水平比较（±s）

注：与NGT组比较，*P<0.05；与同组治疗前比较，#P<0.05。

组别NGT组GDM组治疗前治疗后n 33 32 HOMA-IR 1.56±0.50 3.70±0.85*2.53±0.72#INS（pmol/L）OGTT 0 h 49.61±16.34 84.15±19.48*75.43±23.13#OGTT 1 h 516.28±150.51 392.52±122.75*302.43±110.54#OGTT 2 h 326.59±129.26 452.64±166.55*385.89±125.39#OGTT 3 h 105.36± 37.51 333.80±136.25*210.41± 88.34#AUCINS［mmol/（L·h）］920.36±271.05 1 054.13±216.02*829.69±176.85#AUCINS/AUCGLU 52.22±16.43 41.45± 9.20*50.14±10.32#

表4 两组IL-6、TNF-α、CRP水平比较（±s）

表4 两组IL-6、TNF-α、CRP水平比较（±s）

注：与NGT组比较，*P<0.05；与同组治疗前比较，#P<0.05。

组别NGT组GDM组治疗前治疗后n 33 32 IL-6（ng/mL）63.26± 9.86 93.54±13.21*71.02± 8.97#TNF-α（ng/mL）4.09±0.39 6.53±0.71*5.01±0.67#CRP（mg/L）1.69±0.54 6.01±1.78*3.86±1.05#

妊娠年龄是GDM 的独立危险因素，本研究中，GDM 组的妊娠年龄也高于NGT组，提示孕妇年龄越大，罹患GDM 的风险也越高。在正常妊娠状态下体内拮抗INS 的激素如催乳素、胎盘生乳素、孕激素等分泌增加，易导致INS 抵抗，胰岛β 细胞需要代偿性分泌更多的INS 来维持血糖正常，一旦失代偿，即可引起血糖升高，导致GDM 的发生。本研究也证实，GDM 组各时间点血糖均高于NGT 组。HbA1c 反映近8～12 周血糖水平。本研究中GDM 组血糖高于NGT 组，但两组HbA1c 比较差异无统计学意义。考虑可能与患者病程尚短，还未导致HbA1c 升高有关。

胰岛α 细胞主要分泌GL，故空腹GL 水平用于评价基础状态下胰岛α 细胞功能；AUCGL 用于评价糖负荷状态下胰岛α 细胞功能。正常情况下，进餐后血糖升高抑制α 细胞分泌GL，减少肝糖输出，防止餐后高血糖；空腹时血糖水平下降，GL分泌增多，促进糖异生、肝糖输出，避免空腹低血糖。GL 分泌异常是餐后血糖调节异常的重要因素［11］。本研究显示，GDM 组 OGTT 0、1、2、3 h GLU 水平及 AUCGL 高于NGT 组，证实GDM 患者存在GL 分泌增多。可能与高糖毒性有关。高血糖减弱了α细胞对血糖的敏感性，当出现高血糖时，葡萄糖抑制GL 分泌的能力减弱，GL的分泌不能随之减少。GDM患者胰岛α细胞分泌GL 增多，对葡萄糖的敏感性下降，与2 型糖尿病患者相似［12］。

胰岛β 细胞主要分泌INS，空腹INS 水平用于评价基础状态下胰岛β 细胞功能；AUCINS、AUCINS/AUCGLU 用于评价糖负荷状态下胰岛β 细胞分泌功能；HOMA-IR 用来评估INS 抵抗程度。本研究发现，GDM 组 HOMA-IR 高于 NGT 组，提示 GDM 患者较正常妊娠妇女存在更为强烈的IR，与施凤涟等［13］研究结论一致。INS 分泌模式缺陷在葡萄糖负荷下暴露会更充分［14］。本研究采用葡萄糖负荷前后各时间点的INS、AUCINS、AUCINS/AUCGLU 来评估胰岛β 细胞分泌 INS 的功能状态。AUCINS、AUCINS/AUCGLU 都是反映胰岛β 细胞功能的指标，代表了葡萄糖负荷状态下胰岛β 细胞分泌INS 的能力，但AUCINS/AUCGLU 同时结合了血糖水平，比单纯的AUCINS 更能准确反映葡萄糖负荷状态下胰岛β 细胞分泌INS 的能力。本研究结果显示，GDM 组OGTT 0、2、3 h INS及AUCINS 较NGT 组高，AUCINS/AUCGLU 较 NGT 组低。提示 GDM 患者胰岛 β 细胞代偿性分泌INS 增多，尽管如此，相对于葡萄糖负荷后增高的血糖水平而言，这种代偿性的INS 分泌作用仍显不足，提示GDM 患者存在葡萄糖负荷后胰岛β 细胞功能降低。此外，本研究还显示，GDM 组OGTT 1 h INS 低，INS 分泌高峰出现在 OGTT 2 h。提示GDM 患者同时存在INS 分泌异常，表现为INS分泌高峰延迟。

近年来，炎症与胰岛功能的关系越发受到关注。研究表明，炎症因子升高可影响胰岛β 细胞功能，导致IR，二者关系密切［15-16］。IL-6、TNF-α 和CRP为体内较为常见的炎症因子，参与并介导机体炎症反应的多个过程，是反映机体炎症的指标。IL-6 由单核巨噬细胞、T 淋巴细胞等分泌，可影响IR。TNF-α 主要由单核巨噬细胞分泌，可使脂肪细胞中的转运葡萄糖的蛋白活性表达降低，IR 程度增强，在IR 中也发挥重要作用。CRP 为急性时相蛋白，其水平上升与IR、糖尿病等密切相关，高糖毒性可刺激CRP 分泌增多，进一步加重糖尿病的进展［17］。本研究也发现，GDM 组 IL-6、TNF-α 和 CRP 高于 NGT组，提示GDM 患者体内炎症因子水平升高，其通过诱发或增强IR参与了GDM的发生发展。

本研究对GDM 患者进行了降糖干预。在给予饮食控制和胰岛素治疗后，GDM 患者FPG，OGTT 1、2、3 h GLU，AUCGLU，OGTT 0、1、2、3 h GL，AUCGL，HOMA-IR，OGTT 0、1、2、3 h INS，AUCINS，IL-6，TNF-α，CRP 均降低，AUCINS/AUCGLU 升高，提示GDM患者经治疗后血糖、胰岛α和β细胞功能改善，炎症减轻。因此上述改变可能是因为经干预治疗后糖毒性减轻，炎症因子水平下降，从而减轻IR，同时糖毒性缓解后，α 细胞对血糖的敏感性也改善。此外，研究发现，经干预治疗后，GDM 患者INS 分泌高峰仍出现在OGTT 2 h，提示干预治疗虽可改善GDM患者胰岛β细胞功能，尚不能改善其分泌模式异常，同时，其HbA1c 虽较治疗前降低，但差异无统计学意义，考虑可能与患者血糖达标时间尚短，还不足以引起HbA1c 降低有关。尽管如此，对GDM 患者而言，饮食控制及胰岛素治疗仍然是一种行之有效的治疗措施。

综上所述，本研究提示，GDM 患者既存在IR 和胰岛β 细胞功能缺陷，也存在胰岛α 细胞功能异常，同时存在炎症因子水平异常，这与T2DM 的发病机制极为相似。高糖毒性、胰岛α 细胞功能异常、IR、胰岛β 细胞功能缺陷以及炎症因子之间相互影响，共同参与 GDM 的发生发展。KHAN 等［18］认为，GDM和糖耐量减低均是 T2DM 的前期，GDM 与 T2DM 有类似的代谢异常与发病基础［19］。本研究结果也支持上述观点，因此，GDM患者也是T2DM高危人群。积极的生活方式干预和INS 治疗有很好的疗效，可有效缓解高糖毒性，减轻胰岛α细胞功能异常，减轻IR和胰岛β细胞功能缺陷，降低炎症因子水平，是目前国内治疗GDM 的主要措施。本研究还存在不足之处，样本量有限，观察时间短，未跟踪观察GDM 患者妊娠后期的胰岛α、β 细胞功能及炎症因子变化，也缺乏炎症因子与胰岛α 细胞功能之间关系的研究。还需扩大样本，延长观察时间，获取更多的数据。