黄芪四君子汤联合二甲双胍治疗妊娠期糖尿病临床观察

赵晔，张艳明，胡月玲，史慧芳，袁芳琪，王树娟，张彬彬，杨丽晖，孔翠花

邢台医学高等专科学校第二附属医院，河北邢台054000

妊娠期糖尿病（GDM）是妊娠期特有的代谢性疾病，发病率约15%［1-2］，可导致高血压、子痫前期、早产、巨大儿等并发症［3］，严重危害母婴健康。目前GDM 治疗仍以西医为主，主要为口服降糖药物、皮下注射胰岛素、控制饮食、运动锻炼等，但效果均不理想，且存在药物不良反应。祖国医学认为糖尿病病机为气阴两虚、气血亏虚，燥热津亏，治疗应以益气养阴为主［4］。黄芪四君子汤具有益气扶正，清热生津、滋阴的功效［5］。本研究在二甲双胍治疗基础上配以黄芪四君子汤治疗GDM，观察其临床效果。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择 2018 年 5 月—2019 年 4 月本院收治的GDM 患者86 例，均于妊娠24～28 周经检测糖耐量异常。采用随机数字表法将患者分为两组，观察组43 例，年龄21～38（28.31 ± 5.49）岁，确诊孕周24～28（26.04 ± 1.84）周，孕次0～5（3.35 ±0.61）次，产次0～（1.54 ± 0.29）次。对照组43 例，年龄 22～39（28.36 ± 5.42）岁，确诊孕周 24～28（26.05± 1.83）周，孕次0～5（3.37± 0.65）次，产次0～3（1.56±0.28）次。两组年龄、确诊孕周、孕次、产次比较差异无统计学意义（P均>0.05）。纳入标准：①首次确诊GDM，符合2014年《妊娠期糖尿病诊治指南》诊断标准［6］和《中药新药临床研究指导原则》［7］中消渴病诊断标准；②妊娠前无糖尿病史，确诊后无GDM 药物治疗史，饮食控制效果不佳；③单活胎妊娠；④年龄20～39 岁。排除标准：①伴妊娠期高血压、肝内胆汁淤积、妊娠剧吐、心脏病等合并症；②经B超检查证实双胎及以上妊娠；③伴肝、肾、心、肺等功能不全、血液系统疾病；④并发胎盘早剥、胎膜早破、感染、羊水异常等妊娠期并发症；⑤近1个月使用胰岛素、降糖药治疗；⑥对本研究药物过敏。本研究获得医院医学伦理委员会批准，患者及其家属均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 对照组：口服二甲双胍缓释片（昆山培力药品有限公司）每次0.5 g，起始用量1次/天，晚餐后服用，每日检测空腹、餐后2 h及睡前血糖，血糖控制不理想者可遵医嘱酌情增加二甲双胍用量，每日不超过2 g，用药疗程10～14 周。用药期间指导患者合理饮食，避免高糖、高脂饮食，进食高蛋白、高维生素食物和孕期低糖营养品，血糖控制不理想者给予皮下中长效胰岛素（丹麦诺和诺德公司）三餐前+睡前皮下注射，剂量从0.2 U/kg 逐渐调整至4 U/kg。观察组：在对照组治疗基础上加黄芪四君子汤口服，方药组成：黄芪20 g、石斛15 g，白术、生地黄、女贞子、茯苓各10 g，太子参、黄连各5 g。由本院中药房煎制，水煎服，日1 剂，早晚分2 次温服，连续服用至患者出现分娩先兆，用药疗程10～14周。

1.3 观察指标及方法

1.3.1 疗效评价标准［7］两组均定期监测空腹血糖（FPG）、餐后2 h 血糖、糖化血红蛋白（HbA1c），根据血糖下降程度评估疗效。显效：PFG、餐后2 h 血糖下降>40%，HbA1c 降至正常或下降>30%；有效：PFG、餐后2 h 血糖下降>20%，HbA1c 下降>10%；无效：未达到以上标准。治疗总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.3.2 中医症候积分［5］从神疲（正常0 分、轻2分、中4 分、重度6 分）、气短（正常0 分、轻2 分、中4分、重度6 分）、乏力（正常0 分、轻2 分、中4 分、重度6 分）、腰膝酸困（正常0 分、轻2 分、中4 分、重度6分）、夜尿多（正常0分、轻2分、中4分、重度6分）、消瘦（正常0分、轻度1分、重度2分）、舌淡苔薄（正常0分、轻度1 分、重度2 分）、脉细沉（正常0 分、轻度1分、重度2分）进行评价，评分越高，症状越重。

1.3.3 血糖相关指标检测 治疗前后采集清晨空腹静脉血3～5 mL，分别注入干燥试管，一份用于检测血糖指标，另一份用于检测血清Kisspeptin、Be⁃tatrophin。采集血标本经室温凝固后取血清于离心管，4 ℃ 3 000 r/min 离心 15 min 后取上清液，-20 ℃冷冻保存待检。采用雅培I2000 全自动化学发光免疫分析仪及配套试剂检测FPG 和空腹胰岛素（FINS），稳态模型法计算胰岛素抵抗指数（HOMAIR）。HOMA-IR=（FPG×FINS）/22.5。免疫透射比浊法检测HbA1c水平。

1.3.4 血清Kisspeptin、Betatrophin 检测 采用酶链免疫吸附法检测血清Kisspeptin、Betatrophin 水平Betatrophin 试剂盒购于博士德生物工程公司，Kiss⁃peptin试剂盒购于STAGO公司。

1.3.5 孕妇及新生儿异常情况统计 追踪至分娩，记录孕产妇结局（早产、流产、高血压、子癫前期、体质量增加超标）、新生儿结局（胎儿宫内窘迫、新生儿窒息、巨大儿、新生儿低血糖、入住NICU）。

1.3.6 不良反应统计 治疗期间定期检测两组肝肾功能，统计低血糖和消化道不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS25.0 统计软件。符合正态分布计量资料以±s表示，比较采用独立样本t检验；计数资料比较采用χ2检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组总有效率比较 观察组显效19 例、有效20例、无效4例，总有效率为90.70%；对照组显效14例、有效17 例、无效12 例，总有效率为72.09%。观察组治疗总有效率高于对照组（P<0.05）。

2.2 两组治疗前后中医症候积分比较 观察组治疗前后中医症候积分分别为（12.31 ± 3.26）、（3.21 ±0.69）分，（12.43 ± 3.46）、（5.35 ± 1.75）分。治疗前两组中医症候积分比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后两组中医症候积分均较治疗前降低（P均<0.05），观察组治疗后低于对照组（P<0.05）。

2.3 两组治疗前后血糖相关指标比较 治疗前两组FPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR 比较差异无统计学意义（P均>0.05）；治疗后两组FPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR 均较治疗前降低（P均<0.05），观察组治疗后FPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR 较对照组低（P均<0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后FPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR（±s）

表1 两组治疗前后FPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR（±s）

组别观察组治疗前治疗后对照组治疗前治疗后n 43 43 FPG（mmol/L）9.52±2.65 5.12±0.64 9.62±2.75 7.42±0.72 FINS（mmol/L）10.24±3.26 6.34±2.52 10.35±3.59 8.42±2.67 HbA1c（%）9.89±3.28 5.31±1.29 9.89±3.28 7.42±2.34 HOMA-IR 3.95±0.63 2.12±0.31 3.97±0.65 3.05±0.35

2.3 两组治疗前后血清Kisspeptin、Betatrophin 水平比较 治疗前两组血清Kisspeptin、Betatrophin 水平比较差异无统计学意义（P均>0.05）；治疗后两组血清Kisspeptin、Betatrophin 水平均较治疗前降低（P均<0.05），观察组治疗后血清 Kisspeptin、Betatro⁃phin水平较对照组低（P均<0.05）。见表2。

2.4 两组孕妇及新生儿异常情况比较 两组均坚持治疗至分娩，观察组发生早产1例、体质量增加超标1 例，孕产妇妊娠不良结局发生率4.65%，对照组发生早产2例，流产1例，体质量增加超标3例，高血压2 例，子痫前期1 例，孕产妇妊娠不良结局发生率20.93%。两组均顺利产下活婴，无新生儿死亡。观察组发生新生儿低血糖1 例，新生儿不良结局发生率2.33%；对照组发生胎儿宫内窘迫2 例，新生儿窒息 1 例，新生儿低血糖 3 例，入住 NICU 1 例，新生儿不良结局发生率16.28%。观察组孕产妇、新生儿不良结局发生率均低于对照组（P均<0.05）。

表2 两组治疗前后血清Kisspeptin、Betatrophin水平（±s）

表2 两组治疗前后血清Kisspeptin、Betatrophin水平（±s）

组别观察组治疗前治疗后对照组治疗前治疗后n 43 43 Kisspeptin（ng/mL）66.75±12.35 32.15± 6.49 66.92±12.42 43.29± 6.64 Betatrophin（pg/mL）313.25±61.25 241.25±35.26 314.62±61.62 275.19±39.47

2.5 两组不良反应发生率比较 两组治疗期间均未发生药物过敏，肝肾功能损伤等不良反应。观察组发生腹胀1 例，不良反应发生率2.33%；对照组发生恶心呕吐1例，口腔异味1例，低血糖1例，不良反应发生率9.30%。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

GDM 发病机制尚未完全阐明，研究认为与妊娠中后期孕妇体内雌、孕激素水平升高，发挥拮抗胰岛素作用导致靶器官对胰岛素敏感性降低，胰岛功能衰退，胰岛素抵抗有关［8-9］。长期高血糖将导致早产、胎膜早破、流产等不良妊娠结局发生风险增加，危害母婴安全。目前治疗GDM 以控制饮食、适当运动、西医药物治疗为主。二甲双胍是治疗糖尿病的一线口服用药，具有提高外周靶器官对胰岛素敏感性，抑制肝糖原和脂肪组织氧化分解的作用，降糖效果较好［10-11］，但在实际应用中却存在疗效不佳、不良反应较多、不能有效抑制糖尿病并发症的发生等弊端。近年来，中医药在GDM 治疗中的作用日益凸显，对胰岛素抵抗、妊娠结局均有明显改善作用［12-13］。

GDM 属于中医“消渴”范畴。《沈氏女科辑要》中记载“一曰阴亏，二曰气滞，三曰痰饮”，可见GDM 病因病机以气血偏衰、气阴两虚、燥热内生为主，阴虚贯穿病情始终，治疗当以益气养阴为主。黄芪四君子汤是中药经典补益剂，方中黄芪补脾益气，石斛健胃生津，两者相须为用，发挥补气养阴功效；生地黄清热凉血、滋阴生津，白术补中益气，润燥除湿，女贞子滋阴固本，茯苓健脾除湿利水，太子参、黄连清热燥湿泻火。诸药合用在滋阴补气基础上发挥清热燥湿功效，与GDM 气阴两虚、燥热津亏的病机相契合。本研究观察组治疗有效率达90.70%，明显高于对照组，治疗后神疲、气短、乏力、夜尿多等症状明显缓解，评分低于对照组，说明黄芪四君子汤联合二甲双胍等西医基础治疗可更有效提高GDM 治疗效果，改善症状，缓解病情进展。

高血糖状态、胰岛素抵抗是GDM 的主要病理基础，稳定血糖水平在理想范围内，抑制胰岛素抵抗是GDM 治疗的主要目的。中医认为血糖是水谷化生之精气，若饮食不节、外邪侵犯可导致血糖水平异常，外邪犯胃生热伤阴，阴虚导致阳气耗损，脾运化功能失常，营气上泛致使血糖升高。清热滋阴可健脾益气，调节机体代谢［14］。黄芪四君子汤清热除燥、益气生津功能大大减少GDM 患者津液亏虚症状，缓解消渴症状，健脾益气功能有助于维持水谷精气的正常代谢。本研究观察组治疗后FPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR 均低于对照组，说明黄芪四君子汤联合二甲双胍等西医基础治疗可更有效控制GDM 患者血糖水平，降低胰岛素抵抗。现代研究显示，黄芪黄酮可通过降低胰腺炎性反应、改善胰腺IRS/PI3K/Akt 信号通路促进大鼠胰岛素分泌，发挥降糖作用［15］；石斛多糖具有抗氧化、降血糖、预防糖尿病并发症作用［16］。因此黄芪四君子汤联合二甲双胍等西医基础治疗降糖效果更为显著。

Kisspeptin 是多肽类激素，可调控生殖系统功能。现有研究发现，GDM 患者血清Kisspeptin 水平明显升高，Kisspeptin 在妊娠代谢调节中发挥重要作用，Kisspeptin 水平升高可能促使GDM 的发生发展［17］。动物研究显示，Kisspeptin 可作用于胰岛β 细胞，损伤胰岛功能［18］。Betatrophin 是促代谢因子，表达于人体肝脏组织，其过表达可抑制肝糖异生，促进糖原合成。现代研究证实Betatrophin 参与GDM 和代谢综合征的发生发展［19］，与胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能关系密切［20］。GDM 临床治疗对血清Kiss⁃peptin、Betatrophin 影响的报道较为少见。本研究观察组治疗后血清Kisspeptin、Betatrophin 水平降低，且低于对照组，说明黄芪四君子汤联合二甲双胍等西医基础治疗可降低Kisspeptin、Betatrophin 水平，进而改善GDM 患者糖代谢和胰岛β 细胞功能。这从另一方面也解释了黄芪四君子汤联合二甲双胍等西医基础治疗GDM效果更显著的原因。

本研究观察组孕产妇、新生儿不良结局发生率均低于对照组，说明黄芪四君子汤联合二甲双胍等西医基础治疗可明显改善GDM 妊娠结局。分析原因为在二甲双胍等基础上联用黄芪四君子汤更有效的控制孕妇血糖水平和临床症状，进而降低持续高血糖状态对孕妇和胎儿的危害，抑制GDM 并发症的发生，从而保证围产期母婴安全。

综上所述，在二甲双胍西医基础治疗上增加黄芪四君子汤治疗可提高临床疗效，改善患者症状，提高降糖效果，降低胰岛素抵抗和血清Kisspeptin、Be⁃tatrophin 水平，改善GDM 患者妊娠结局，效果优于单纯西医治疗，且安全性高。