西那卡塞联合骨化三醇注射液治疗维持性血液透析患者中重度继发性甲状旁腺功能亢进的效果观察

徐彩棉，夏国宏，李轶洁，王美玲，徐 杨

继发性甲状旁腺功能亢进症(secondary hyperparathyroidism, SHPT)是维持性血液透析(maintenance hemodialysis, MHD)患者常见的严重并发症，以甲状旁腺激素分泌增加和甲状旁腺增生为主要特点。现行SHPT治疗方法包括药物治疗及手术治疗，维生素D及其类似物是目前常用的治疗药物，但随慢性肾脏病的进展，甲状旁腺增生，全段甲状旁腺激素(iPTH)持续升高，维生素D受体(VDR)及钙敏感受体(CaSR)下调，其治疗效果往往欠佳，需要加大治疗剂量，而大剂量维生素D作用于消化道器官VDR，可促进钙、 磷吸收，但增加了高钙、高磷风险。西那卡塞作为CaSR激动剂，通过增强CaSR和VDR表达，提高甲状旁腺细胞对钙离子的敏感性，增加细胞内钙，抑制甲状旁腺激素合成和分泌，降低血钙(Ca)、血磷(P)水平。本研究旨在观察西那卡塞联合骨化三醇注射液治疗MHD患者中重度SHPT的临床效果及安全性。

1 对象与方法

1.1研究对象 选择2017年1月—2020年1月在我院血液透析室行MHD治疗的中重度SHPT患者48例。入选标准[1]：①规律血液透析超过6个月；②iPTH>600 pg/ml。排除或退出标准：严重心血管疾病、严重肝功能异常、药物过敏、恶性肿瘤、严重低钙血症(<1.9 mmol/L)、高钙血症(>2.7 mmol/L)、高磷血症(>2.9 mmol/L)、对西那卡塞不能耐受患者。48例中男27例，女21例；年龄36～74(59.2±7.0)岁；透析时间8～132(56.2±12.8)个月；原发病:慢性肾小球肾炎21例，糖尿病肾病19例，高血压肾损害4例，多囊肾1例，其他3例。所有患者根据治疗方法不同分为观察组与对照组各24例。本研究经我院伦理委员会批准同意。

1.2研究方法 所有患者均低磷饮食，治疗开始或过程中若出现高磷血症，为避免对血Ca的影响，给予碳酸镧随餐服用。血液透析每周3次，每次4 h，透析液流速为500 ml/min，血流量280～300 ml/min，透析液Ca浓度1.50 mmol/L。对照组给予骨化三醇注射液(HOSPIRA S.P.A公司生产，批准文号H20140254)治疗，iPTH为600～1000、>1000 pg/ml者分别予骨化三醇注射液每次1、2 μg每周2～3次，于透析结束前30 min透析管路给药，每4周监测血Ca、P及iPTH,根据化验结果调整剂量，最大剂量每周6 μg。观察组在上述治疗基础上加用西那卡塞[协和发酵麒麟(中国)制药有限公司生产，国药准字J20140122]25 mg/d吞服，根据血Ca、iPTH结果调整剂量，最大剂量75 mg/d。两组治疗6个月后比较疗效。

1.3观察指标 ①治疗6个月后比较两组血清iPTH、Ca、P、碱性磷酸酶(ALP)、β-Ⅰ型胶原C-末端肽(β-CTX)、Ⅰ型前胶原N-端前肽(PⅠNP)的变化情况及iPTH、Ca、P达标情况。Ca、P、ALP由我院检验中心应用日立7170A型全自动生化检测仪检测；iPTH、β-CTX、PⅠNP采用酶联免疫吸附法测定。iPTH达标值150～300 pg/ml，iPTH达标率=iPTH达标例数/总例数×100%；Ca达标值2.1～2.5 mmol/L，Ca达标率=Ca达标例数/总例数×100%；P达标值<1.78 mmol/L，P达标率=P达标例数/总例数×100%。②记录治疗过程中不良反应发生情况。③治疗前后使用GE公司生产的E9型彩色多普勒超声检查仪行颈部超声测量两组甲状旁腺长度、宽度、厚度，比较两组甲状旁腺体积。

2 结果

2.1一般情况比较 两组在性别、年龄、透析龄、营养状况、透析充分性及原发病方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 不同方法治疗的维持性血液透析并中重度继发性甲状旁腺功能亢进两组一般资料比较

2.2治疗前后血Ca、P、iPTH、ALP、β-CTX及PⅠNP比较 两组治疗前血Ca、P、iPTH、ALP、β-CTX及PⅠNP比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后对照组血Ca较治疗前升高(P<0.05)，观察组血Ca无明显变化(P>0.05)；治疗后两组血P、iPTH、ALP、β-CTX及PⅠNP均较治疗前明显下降，差异有统计学意义(P<0.01)。治疗后观察组较对照组血Ca、P、iPTH、ALP、β-CTX及PⅠNP下降明显，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表2。

表2 不同方法治疗的维持性血液透析并中重度继发性甲状旁腺功能亢进两组治疗前后血Ca、P、iPTH、ALP、β-CTX及PⅠNP比较

2.3iPTH、Ca、P达标率比较 治疗后观察组iPTH、Ca、P达标率均明显高于对照组(P<0.05)。见表3。

2.4甲状旁腺体积比较 两组治疗前甲状旁腺体积比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，对照组甲状旁腺体积无明显变化(P>0.05)，观察组甲状旁腺体积缩小(P<0.01)，且观察组甲状旁腺体积小于对照组(P<0.01)。见表4。

表3 不同方法治疗维持性血液透析并中重度继发性甲状旁腺功能亢进两组治疗后iPTH、Ca、P达标率[例(%)]

表4 不同方法治疗维持性血液透析并中重度继发性甲状旁腺功能亢进两组治疗前后甲状旁腺体积

2.5不良反应比较 治疗过程中，对照组发生严重高钙(>2.7 mmol/L)3例，皮肤瘙痒2例，恶心、食欲减退等胃肠道症状1例，肌痛1例，不良反应发生率为29.2%；观察组发生严重高钙1例，恶心、食欲减退等胃肠道反应5例，无低钙血症发生，不良反应发生率为25.0%。调整用药或对症治疗后，无人因不良反应终止治疗。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.105,P=0.745)。

3 讨论

SHPT是MHD患者常见且严重影响预后及生活质量的并发症之一，甲状旁腺激素分泌增加为其主要特点。甲状旁腺激素分泌增加可引起钙磷代谢紊乱、骨代谢异常、血管及软组织钙化，增加患者心血管病病死率及全因病死率[2-3]。2015年Tentori等[4]对DOPPS1-4期包括35 655名血液透析患者进行分析发现，iPTH>600 pg/ml患者全因死亡风险较iPTH 150～300 pg/ml患者增加23%。多项研究结果均显示，中重度SHPT患者采用西那卡塞单独或联合活性维生素D治疗仍具有一定优势，而长期用药可以提高治疗效果[5-6]。Bucharles等[7]采用西那卡塞治疗中重度SHPT的90、180、365 d达标率(iPTH目标值150～600 pg/ml)分别为44%、65%、80%；周凌辉等[8]观察了西那卡塞联合使用骨化三醇对难治性SHPT的长期疗效，24周、48周达标率(iPTH目标值150～300 pg/ml)分别为27.3%、54.5%。本结果显示：治疗6个月后，观察组iPTH下降明显，且以iPTH 150～300 pg/ml为目标值，观察组iPTH达标率(58.3%)明显高于对照组(29.2%)，提示当SHPT发展至中重度时，VDR敏感性下降，骨化三醇治疗效果欠佳，西那卡塞联合骨化三醇治疗效果显著。而一项Mimosa研究认为，影响西那卡塞疗效的主要因素仍是SHPT严重程度，建议应尽早使用西那卡塞治疗[9]。于茜等[10]认为不论是轻度还是中重度SHPT，西那卡塞联合静脉应用骨化三醇降低iPTH的疗效优于西那卡塞联合口服骨化三醇。此外，本研究显示：治疗后对照组血Ca升高，而观察组血Ca较治疗前无明显变化，且观察组血P水平及达标率均优于对照组，与西那卡塞不增加胃肠道钙磷吸收有关，提示西那卡塞联合骨化三醇治疗中重度SHPT在改善钙磷代谢方面优于骨化三醇单独用药。

当存在SHPT时往往因过高的iPTH导致高转化性骨病，主要表现为骨形成率增加、破骨细胞数量增加及活性增强。ALP、PⅠNP作为骨标志物，反映成骨细胞活动及骨形成时的代谢产物；β-CTX是β胶原的降解产物，反映破骨细胞的活动状态。研究显示，骨碱性磷酸酶(BALP)、PⅠNP、胶原C-末端肽等骨转化标志物与骨折的发生存在一定相关性[11-12]。Behets等[13]研究显示，西那卡塞治疗6～12个月，BALP、氨基末端肽、骨钙素等骨转运指标均明显下降，骨形态学检查大部分高转化性骨病得到改善，其中26%的病例骨形态正常。Moe等[12]研究显示，西那卡塞可以使临床骨折发生率降低16%～29%。本研究显示，治疗后两组ALP、PⅠNP、β-CTX等骨转运指标均明显下降，且观察组下降更为显著，而上述指标的下降提示高转化性骨病得到改善。此外，近期一项研究显示拟钙剂可以通过激活骨细胞表面的CaSR，诱导Erk1/2磷酸化并增加成骨细胞基因表达，促进骨的形成，而这一作用一定程度上可能有助于降低甲状旁腺激素抑制导致的无动力性骨病的发生[14]。

文献证实西那卡塞不仅可以降低iPTH分泌，还可以减缓甲状旁腺增生，缩小甲状旁腺体积，进而延缓并降低甲状旁腺手术发生率[15-16]。本研究治疗后观察组甲状旁腺体积较治疗前显著缩小，而对照组无明显变化，提示西那卡塞可以抑制甲状旁腺增生，延缓甲状旁腺功能亢进进程。2003年“肾脏病患者生存质量(kidney disease outcomes quality initiative， KDOQI)指南”和“2019年中国慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指南”建议iPTH持续>800 pg/ml且药物治疗无效为甲状旁腺手术治疗指征。Susantitaphong等[5]研究发现，当iPTH>800 pg/ml时，给予西那卡塞治疗24周，有55%的患者甲状旁腺体积缩小，与此相对应的是iPTH水平较基线下降30%，而iPTH为800～1600 pg/ml时西那卡塞降低iPTH水平、缩小甲状旁腺体积的作用更为明显，因此建议iPTH>1600 pg/ml时可考虑手术治疗。

西那卡塞的主要不良反应是胃肠道反应、低钙血症。本研究两组间不良反应发生率无明显差异性，观察组胃肠道反应发生率为20.8%(5/24)，降低药物用量或对症治疗后无因胃肠道反应退出试验者。胃肠道反应是西那卡塞最主要不良反应，也是导致患者依从性差、中断治疗的主要原因，为减少胃肠道不良反应，Etelcinacalcet作为第一种注射用拟钙剂于2016、2017年先后在欧洲及美国上市，用于治疗成人SHPT。一项Etelcinacalcet与Cinacalcet对比研究发现，患者恶心、呕吐不良反应发生率在两组间无显著差异[17]。Louie等[18]研究显示，约有2/3的使用西那卡塞治疗患者会发生低钙血症，其中严重低钙血症发生率为9%，而低钙血症的发生与糖尿病、超重、心血管疾病、低蛋白血症等因素有关。本研究观察组治疗过程中无低钙血症发生，且血Ca较治疗前略有上升，因此西那卡塞与骨化三醇联合使用可明显降低低钙血症的发生率。

鉴于西那卡塞单独使用低钙血症的发生率较高，因此使用过程中应严密监测血Ca，尤其是合并糖尿病、肥胖、心血管病等基础疾病及无高钙血症患者可以与骨化三醇联合使用，增加疗效同时减少低钙血症发生。此外，Fuller等[19]研究发现西那卡塞中断治疗后(>3个月)，iPTH会再次升高，且会增加心血管并发症的发生；一项动物实验显示，停用西那卡塞后第7天增殖细胞核抗原阳性细胞表达明显增多，但联合活性维生素D组未出现上述情况[20]。因此，在临床工作中我们应慎重停用西那卡塞，一旦停用应及时给予活性维生素D治疗。

综上，西那卡塞联合骨化三醇注射液治疗MHD患者中重度SHPT的效果显著，可降低血清iPTH水平及改善钙磷代谢紊乱和骨代谢异常，缩小甲状旁腺体积，且安全性好，具有一定的临床应用价值。