口炎清颗粒治疗儿童复发性阿弗他溃疡（阴虚火旺证）的随机对照多中心临床试验

马融 ，李新民 ，蔡越冬 ，王明月 ，裴竹英 ，张炜 ，李国堂 ，马斯风 ，洪丽军 ，周红霞 ，张晓燕 ，林娟 ，伍戈 ，许雅倩

（1.天津中医药大学第一附属医院儿科，天津 300193；2.广州白云山和记黄埔中药有限公司，广州510515；3.山东中医药大学第二附属医院儿科，济南 250001；4.山西省运城市中心医院儿内科，运城044000；5.南阳市中医院儿科，南阳 473060；6.周口市中医院口腔科，周口 466000；7.大庆市中医医院儿科，大庆 163001；8.牡丹江市中医医院儿科，牡丹江 157000；9.运城市妇幼保健院儿科，运城 044000）

复发性阿弗他溃疡又称复发性阿弗他口炎、复发性口腔溃疡，为最常见的口腔黏膜溃疡类疾病，以反复发作的口腔局部溃疡灼痛为主要临床特征[1]。本病可发生于各年龄段，但首发多在儿童和青少年时期，患病率为10%～60%，严重影响患儿正常的进食、言语及心理[2]，其病因及发病机制目前尚不明确，大量研究证实本病发生与异常免疫相关，遗传、局部创伤或感染、精神压力、维生素或微量元素缺乏、内分泌或其他系统性疾病等均为诱因。目前临床多采用对症治疗的方法，可局部外用止痛药物、促进创面愈合药物、糖皮质激素，或局部物理疗法，或口服糖皮质激素、免疫调节剂、生物制剂，以达到缓解疼痛、促进愈合、延长间歇期的目的[1]。近年来研究提示，中医辨证论治本病常取得较好疗效[3-7]。口炎清颗粒是广州白云山和记黄埔中药有限公司生产的中药制剂（国药准字Z20027059），适用于表现为阴虚火旺证的多种口腔炎症。为评价本药治疗儿童复发性阿弗他溃疡（阴虚火旺证）的有效性和安全性，委托国内8家医疗机构，开展了本次临床试验。现报告研究结果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 试验方案及相关文件已通过天津中医药大学第一附属医院医学伦理委员会的审查和批准（伦理批号：TYLL2013[Y]字009）。研究起止日期为2013年6月—2014年12月。纳入144例患儿均来源于天津中医药大学第一附属医院、山东中医药大学第二附属医院、山西省运城市中心医院、南阳市中医院、周口市中医院、大庆市中医医院、牡丹江市中医医院、运城市妇幼保健院。本试验采用分层区组随机化方法，按照1∶1比例分为试验组与安慰剂组，借助SASv9.1.3统计软件给定种子数，产生随机编码表，由与本次临床试验的无关人员根据随机编码表完成编盲工作。研究期间试验组脱落6例、安慰剂组脱落4例。最终PPS入组，试验组男37例，女 29 例，平均年龄（10.88±2.56）岁，平均病程（24.06±11.84）h，平均疼痛视觉模拟评分法（VAS）评分（6.65±2.65）分；安慰剂组男 37 例，女 31 例，平均年龄（10.49±2.38）岁，平均病程（25.10±10.90）h，平均疼痛 VAS 评分（6.62±2.59）分。两组患儿一般资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 诊断和辨证标准 西医诊断标准，参照陈谦明主编《口腔黏膜病学》[8]、张志愿主编《口腔科学》[9]制定。中医诊断与辨证标准，参照“十一五”国家级规划教材《中医儿科学》[10]及 2002版《中药新药临床研究指导原则》[11]制定。主症为口腔溃疡，溃疡疼痛；次症为口干，面色潮红，手足心热，盗汗，大便干；舌脉象为舌红，苔薄黄，脉细数。主症必备，兼次症中具备≥2项，参照舌脉即可诊断。

1.3 纳入和排除标准

1.3.1 纳入标准 1）符合复发性阿弗他溃疡西医诊断标准，属于轻型或疱疹型。2）符合中医阴虚火旺证辨证标准。3）年龄 7～14 岁。4）病程≤48 h。5）患儿家长或监护人知情同意，并签署知情同意书。

1.3.2 排除标准 1）体温（腋温）＞37.2℃或血白细胞＞12×109/L或中性粒细胞＞75%。2）白塞病及其他口腔黏膜病导致的口腔溃疡和全身疾病相关性口腔溃疡。3）本次发病后已使用治疗本病的相关药物者。4）合并有严重的心、脑、肝、肾、内分泌、血液等系统性疾病者。5）过敏体质及对试验药物过敏者。6）血清转氨酶[丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）]＞参考值上限 1.5 倍者，血肌酐（Cr）＞参考值上限者。7）法律规定的残疾患者（如盲、聋、哑、智力障碍、精神障碍）。8）近3个月参加其他临床试验者。

1.4 治疗方案 两组患儿均要求保持口腔清洁卫生、多饮水、禁用刺激性药物。试验组给予口炎清颗粒（生产批号G3A002，每袋3 g）；安慰剂组给予口炎清颗粒模拟剂（生产批号130701，每袋3 g）。以上药品均由广州白云山和记黄埔中药有限公司提供。试验药及其模拟剂用法用量：7～10岁，每次1袋；11～14岁，每次2袋，口服，每日2次。疗程14 d。临床痊愈者，随时停药。观察期间，禁止使用其他对儿童复发性阿弗他溃疡或阴虚火旺证有治疗作用的中药、西药，以及其他治疗。

1.5 有效性评价

1.5.1 评价指标及观察方法 有效性指标，包括溃疡消退时间、溃疡复发率、疼痛VAS评分和中医证候疗效。以溃疡消退时间为主要指标。对痊愈病例进行随访，随访至疗程结束后6个月或第1次复发，评价溃疡复发率。

1.5.2 疗效判定标准及相关定义 1）溃疡消退时间，定义为口腔溃疡基本愈合、无疼痛所需要时间（d）。2）中医证候疗效评定标准，基于症状体征分级量化标准制定。临床痊愈，症状基本消失，中医证候积分下降率≥95%；显效，症状明显改善，中医证候积分下降率≥70%；有效，症状有所改善，中医证候积分下降率≥30%；无效，症状无改善或加重，中医证候积分下降率＜30%。见表1。

1.6 安全性观察 安全性指标，包括：1）可能出现的不良事件/反应症状，用药后随时观察。2）生命体征，如体温、静息心率、呼吸、血压等。3）血常规，尿常规，心电图和肝肾功能[ALT、AST、总胆红素（TBIL）、碱性磷酸酶（ALP）、r-谷氨酰基转移酶（r-GT）和尿素氮（BUN）、Cr]。以不良事件/不良反应发生率为主要指标。

表1 症状体征分级量化标准Tab.1 Criteria for grading and quantifying signs and symptoms

1.7 统计学方法 使用SASv9.13统计分析软件。1）定量数据，符合正态分布以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；若考虑中心或其他混杂因素的影响，用协方差分析。2）定性数据，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法，等级资料组间比较采用Wilcoxon秩和检验；若考虑中心等分层因素的影响，采用CMH-χ2检验。3）生存资料，采用Log-rank检验。全部的假设检验均采用双侧检验，取 α=0.05。

2 结果

2.1 有效性分析

2.1.1 溃疡消退时间 治疗后，试验组溃疡消退中位时间为 12.0 d，安慰剂组 14.0 d（PPS，下同）。两组比较，经 Log-Rank 检验，差异有统计学意义（P＜0.05），试验组短于安慰剂组，见表2。

表2 两组溃疡消退时间比较[MED（Q1，Q3）]Tab.2 Comparison of the ulcer healing time between two groups[MED(Q1，Q3)]d

2.1.2 溃疡复发率 对14 d以内的溃疡愈合病例进行了最长为6个月的随访。试验组溃疡复发率，与安慰剂组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组溃疡复发比较Tab.3 Comparison of the rate of ulcer recurrence between two groups 例（%）

2.1.3 疼痛VAS评分 试验组疗后第5～14天的疼痛VAS评分，与安慰剂组比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表 4。

2.1.4 中医证候疗效 治疗观察14 d，两组中医证候的等级疗效和总有效率比较，经CMH-χ2检验，差异均有统计学意义（P＜0.05），试验组优于安慰剂组。见表5。

2.1.5 单项症状消失率 治疗观察14 d，试验组各单项症状消失率均高于安慰剂组，两组比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表 6。

2.2 安全性分析 本次试验共发生4例不良事件。试验组1例（1.45%），表现为白细胞计数及中性粒细胞比例轻度增高，淋巴细胞比例降低，考虑与疾病发展相关，研究者判断与试验药物肯定无关，非药物不良反应。安慰剂组3例（4.35%），2例表现为白细胞计数增高，考虑与疾病发展相关；1例为心电图示异常窦性心律不齐，考虑与儿童发育特点相关。两组不良事件发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗前后生命体征和安全性理化检查指标，也均未发现有临床意义的异常变化。这些提示，试验药物具有较好的安全性。

表4 两组疼痛VAS评分比较（±s）Tab.4 Comparison of the VAS score between two groups（±s） 分

表4 两组疼痛VAS评分比较（±s）Tab.4 Comparison of the VAS score between two groups（±s） 分

注：与安慰剂组比较，*P＜0.05。

组别 例数 基线 第5天 第6天 第7天 第8天 第9天 第10天 第11天 第12天 第13天 第14天安慰剂组 68 6.62±2.59 4.85±2.22 4.44±2.27 4.07±2.17 3.56±2.11 3.25±2.02 2.78±1.97 2.44±1.82 2.15±1.73 1.84±1.57 1.29±1.28试验组 66 6.65±2.65 3.94±1.93*3.36±1.96*2.76±1.87*2.18±1.74*1.61±1.51*1.30±1.32*0.97±1.21*0.70±0.96*0.44±0.75*0.24±0.56*

表5 两组中医证候疗效比较Tab.5 Comparison of the traditional Chinese medicine syndromes effect between two groups 例（%）

表6 两组单项症状消失率的比较Tab.6 Comparison of the single symptom disappear rate between two groups 例/例（%）

3 讨论

复发性阿弗他溃疡具有周期性、复发性、自限性特征，病因与发病机制仍不明确，多考虑与细胞免疫应答相关，遗传、局部创伤、食物、药物等因素可诱发本病。临床上主要采取对症治疗的方法，具体药物包括局部或全身应用糖皮质激素、免疫抑制剂、免疫增强剂和生物制剂等[1-2]，长期使用会导致口腔内菌群紊乱，进而引起感染或产生耐药性。药理学研究结果表明，口炎清颗粒可有效调节组织的氧化应激系统以减少组织损伤，修复黏膜上皮，促进溃疡愈合[12-13]。

本病隶属于中医学“口疮”范畴，与阴虚有着密切的关系。素体阴虚内热，或久病伤阴，阴液亏耗，则阳无所制；或思虑过度，劳伤心脾，心血亏虚；或过劳伤肾，真阴亏损，水不济火，阴火循经上炎。阴虚火旺，上熏口舌，灼伤肌膜，口疮遂生；再加口腔不洁，邪毒为虐，则常使口疮加重，此起彼伏，经久难愈。口炎清颗粒具有滋阴清热、解毒消肿的功效，契合阴虚火旺之病机，临床已广泛用于治疗多种以阴虚火旺证为主的口腔黏膜疾病，如复发性阿佛他口疮、疱疹性口炎、口腔扁平苔藓等，显示出较好的安全性及有效性[14-15]。方中山银花性味甘寒，归肺胃经，具有清热解毒的功效，用于治其标实之火，是为君药；天冬甘苦寒，归肺、肾、胃经，具有养阴润燥，清肺生津之功，麦冬甘、微苦、微寒，具有养阴润肺、清心除烦、养胃生津之功，麦冬、天冬均能养阴润燥用于治本虚阴亏，是为臣药；玄参甘、苦、咸，微寒，具有凉血滋阴、泻火解毒的功效，是为佐药；甘草性味甘平，调和诸药，是为使药。五味合用，方简效宏，切中本病的病因病机。

本次试验的目的，主要是缩短本病发作期病程，同时观察其减少溃疡复发、对症缓解疼痛和改善中医证候的作用，并进行安全性评价。本病具有一定的自限性，且延缓治疗不至于发生严重后果，故选用安慰剂对照，以评价该药的绝对有效性。试验结果表明，对于主要评价指标，口炎清颗粒能够明显缩短溃疡消退时间，试验组50%病例的痊愈时间较之安慰剂组缩短至少2 d，临床价值明确。对于次要指标，本品能够减少溃疡复发，试验组溃疡复发率明显低于安慰剂组；缓解疼痛，疗后第5～14天，试验组疼痛VAS评分均低于安慰剂组；明显改善中医证候，试验组总有效率较安慰剂组高出近50%，提示本品还具有很好的对病、对症治疗效果。试验中，试验组仅发生1例轻度不良事件，且经研究者判断，与试验药物无关，提示其临床应用的安全性较好。需要指出，因本次试验纳入的轻型患儿病情偏重，未观察到75%病例的溃疡消退时间，提示今后在本病的临床试验设计中，应根据临床定位，考虑适当延长观察周期。

综上，口炎清颗粒治疗儿童复发性阿弗他溃疡（阴虚火旺证）疗效良好且临床应用安全较好。