针灸疗法在神经系统疾病治疗中的抗细胞凋亡作用

陶卓滢 韩佩佩 王丽岩 郭琪

摘 要 细胞凋亡在神经系统疾病的发病和发展过程中起着重要的作用，而针灸治疗神经系统疾病能抑制细胞凋亡，使疾病得到明显的缓解。本文介绍针灸疗法在脑缺血再灌注损伤、阿尔茨海默病、抑郁或应激、脊髓损伤、帕金森病等神经系统疾病治疗中的抗细胞凋亡作用，为相关临床医务工作者提供参考。

关键词 针灸 神经系统疾病 抗细胞凋亡

中图分类号：R246.6 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2021）01-0044-06

*基金项目：国家自然科学基金面上项目（81372118）

Effect of acupuncture on anti-apoptosis in the treatment of nervous system diseases*

TAO Zhuoying**， HAN Peipei， WANG Liyan， GUO Qi***

（Shanghai University of Medicine & Health Sciences， Shanghai 201318， China）

ABSTRACT Cell apoptosis plays a significant role in the pathogenesis of nervous system diseases and acupuncture for the treatment of nervous system diseases can inhibit the apoptosis of cells， so that this kind of diseases can be significantly alleviated. In this review， the anti-apoptotic effects of acupuncture on nervous system diseases such as cerebral ischemiareperfusion injury， Alzheimers disease， depression or stress， spinal cord injury and Parkinsons disease are introduced so as to provide reference for the related clinical medical workers.

KEy WORDS acupuncture； nervous system diseases； anti-apoptosis

針灸是一种对神经系统疾病治疗非常有效的传统疗法，特别是对神经退行性疾病。在各种神经系统疾病模型中，通过针灸或电针（electric acupuncture）刺激周围神经能有效促进神经损伤后功能障碍的恢复。研究证实，针灸能通过抑制细胞凋亡或其过度活跃来保护神经组织不受损伤，且不良反应少，对神经功能障碍患者的治疗效果尤为显著。本文介绍针灸疗法在脑缺血再灌注损伤（cerebral ischemia-reperfusion injury， CIRI）、阿尔茨海默病（Alzheimers disease， AD）、脊髓损伤、抑郁或应激、帕金森病、周围神经损伤、脑出血等神经系统疾病治疗中的抗细胞凋亡作用，为相关临床医务工作者提供参考。

1 细胞凋亡与神经系统疾病的关联

细胞凋亡是指细胞程序性死亡，与细胞坏死不同。由外部或内部刺激引起的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspases）的积累所触发的凋亡诱导会导致细胞死亡。此外，细胞凋亡程序的失调也会诱发疾病。细胞凋亡在细胞死亡机制中起着重要的作用，而自噬可以介导产生细胞保护作用。细胞凋亡不足会导致发生癌症或自身免疫性疾病，细胞凋亡过甚则会导致发生神经退行性疾病或神经肌肉疾病。因此，抑制细胞过度凋亡的特异性治疗有助于神经系统疾病患者的康复。

影响神经元凋亡的主要因素是基于caspases级联的相互作用的互联。外源性凋亡通路与死亡受体的活化有关，死亡受体结合特定的配体后会传导凋亡信号。肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor， TNF）所拥有的死亡结构域会吸收其他与caspase-8/10结合的拥有死亡结构域的蛋白[1-2]，然后caspase-3/6/7被裂解，最终导致细胞凋亡。与此不同，细胞内的刺激如DNA损伤、缺氧、氧化应激和生长因子被剥夺等均会影响细胞的内部凋亡通路，从而导致线粒体膜通透化[3]。细胞内部凋亡通路是由促凋亡基因Bax和Bak启动的。细胞色素C与凋亡蛋白酶活化因子-1结合后会促进凋亡小体的形成，激活caspase-3/9，加速神经元的凋亡[4]。有研究显示，α-突触核蛋白可通过阻止细胞色素C释放和抑制丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase， MAPK）信号通路来保护神经元，避免其凋亡[5]。

2 针灸疗法在神经系统疾病治疗中的抗细胞凋亡作用

2.1 在CIRI治疗中的抗凋亡作用

CIRI是一种病理状态，会激活细胞凋亡通路，导致细胞死亡。活性氧是CIRI引起的氧化应激的产物，其能通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin， mTOR）信号通路而诱导细胞自噬和凋亡。此外，活性氧也可通过活化Bcl-2基因相关的Bax基因而使B细胞淋巴瘤-2蛋白/腺病毒E1B 19 kD相互作用蛋白-3过度表达，进而促进细胞凋亡。另有研究表明，通过下调促凋亡蛋白（caspase-3/6/9和Bax蛋白）或上调Bcl-2蛋白表达水平均可减少CIRI引起的细胞凋亡[6]。

针灸治疗可减少CIRI后的细胞凋亡。有研究发现，针灸能下调CIRI大鼠外周血miR-126和血管内皮生长因子的表达水平，促进血管再生，有助于CIRI后的脑组织修复[7]。电针可通过显著上调Bcl-2蛋白和下调Bax蛋白的表达水平来抑制细胞凋亡。研究也发现，电针可保护大脑免受CIRI，并通过抑制自噬过程来减少细胞凋亡[8]。电针能通过mTORC1-unc-51样自噬激活激酶-1复合物-beclin1信号通路来减少自噬小体形成并抑制自噬，由此抑制细胞凋亡，减轻CIRI[9]。电针还能通过大麻素受体-1介导的信号传导与转录激活因子-3的磷酸化来上调锰超氧化物歧化酶的表达水平，从而减轻CIRI[10]。

2.2 在AD治疗中的抗凋亡作用

AD是一种进行性神经退行性疾病，会影响记忆并干扰大脑其他重要的功能。AD的病理学改变包括淀粉样斑块的积累、神经纤维缠结、神经元和突触的丢失、氧化损伤等。β-淀粉样蛋白（amyloid β protein， Aβ）是一种由40 ～ 42个氨基酸组成的肽类物质，其被认为在AD的发病机制中起着重要的作用。Aβ的积累可能会增加活性氧/活性氮的硝化、氧化应激水平，从而导致线粒体功能障碍。Aβ的前馈循环也会增加硝化、氧化应激水平，从而使c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase， JNK）和p38激酶活化，继而使tau蛋白发生磷酸化[11]。tau蛋白的增加会导致线粒体分布缺陷[12]。Aβ和tau蛋白的增加与线粒体功能障碍密切相关，均可导致神经元凋亡。

针刺某些穴位能抑制AD模型的神经元凋亡。有研究者先通过向大鼠海马体CA1区注入Aβ1 ～ 42建立AD模型，然后于其百会穴、肾俞穴进行悬灸治疗。结果发现，悬灸治疗可通过调节Bcl-2蛋白、核转录因子-κB（nuclear transcription factor-κB， NF-κB）和Bax蛋白的表达水平，显著减少AD大鼠的神经元凋亡[13]。三焦针刺疗法是指针刺膻中穴、中脘穴、气海穴、足三里穴、血海穴、外关穴，其能通过减少可能引起突触功能障碍和神经元死亡的活化胶质细胞数而减少神经元的丢失，有助于缓解AD症状[14]。另一项研究以电针治疗AD大鼠的百会穴和肾俞穴，结果显示可上调Bcl-2蛋白和下调Bax蛋白的表达水平，由此显著抑制神经元凋亡[15]。对淀粉样前体蛋白转基因小鼠模型的研究也显示，电针治疗可减少纹状体皮层中Aβ1 ～ 42表达水平和神经元凋亡[16]。

2.3 在脊髓损伤治疗中的抗凋亡作用

脊髓损伤是一种严重的致残性疾病，可导致神经功能缺损、运动和感觉功能障碍等[17]。轻至中度的脊髓损伤即会引起神经元和胶质细胞的凋亡，光镜、电镜检查以及核染色质染色和原位末端脱氧核苷酰转移酶介导的三磷酸脱氧尿苷-生物素缺口末端标记DNA分级等法均可检测神经元凋亡。研究者已观察到神经元凋亡和自噬之间的串扰机制[18]。以自噬通量阻滞为主要机制的自噬能显著减少神经元凋亡[19]，而脊髓损伤后自噬通量的阻断则会导致神经元凋亡[20]，从而加重机体的挫伤和压迫损伤。

针灸治疗脊髓损伤可减少神经元凋亡。研究发现，针灸治疗能调节蛋白激酶B（即Akt）和胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases， ERK）的表达水平，具体来说就是，于秩边穴和水道穴进行长针治疗可通过抑制炎症反应、激活胞内磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase， PI3K）-Akt和MAPKERK信号通路来有效减轻急性脊髓损伤[21]。电针治疗脊髓损伤有益的机制主要包括：①激活PI3K-Akt和ERK1/2信号通路，抑制线粒体凋亡通路[22]；②通过抑制细胞色素C和caspase-12、上调髓磷脂碱性蛋白的表达来减少少突胶质细胞的凋亡[23]；③通过上调miR-214表达水平来降低脊髓损伤诱导的钠离子通道亚型Nav1.3抗体和Bax蛋白的表达水平[24]；④通过神经营养因子-3-神经营养因子受体酪氨酸激酶C信号通路来促进脊髓损伤大鼠明胶海绵支架内移植的间充质干细胞的存活和分化[25]。

2.4 在抑郁症治疗中的抗凋亡作用

抑郁症是最常见的神经精神系统疾病之一，严重者会出现认知、记忆、情绪调节、运动等功能障碍。抑郁症的发生与应激有关[26]：①应激反应直接导致抑郁症；②慢性应激激活免疫系统，释放大量的炎症细胞因子，从而导致抑郁症；③慢性应激影响脑海马体小胶质细胞的激活，从而导致抑郁症。抑郁症也可增加炎症细胞因子（白细胞介素-1β，白细胞介素-6和TNF-α）的分泌。由于存在下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitaryadrenal， HPA）轴功能障碍，抑郁症等精神障碍会导致糖皮质激素和谷氨酸盐的分泌增加。在炎症和氧化应激中，糖皮质激素可加重谷氨酸盐诱导的神经元丢失，并可能通过上调Bcl-2蛋白、Bcl-2相关抗凋亡蛋白-1和caspase-3的表达水平而导致神经元凋亡。研究显示，大鼠神经元受到损伤后，其会表现出运动量减少、食欲下降、对新环境适应能力降低等症状[27]。

对慢性、不可预测的轻度应激，电针治疗已被证实能通过下调miR-383-5p和miR-764-5p的表达水平来增强神经营养，抑制神经元凋亡。研究表明，微小RNA表达水平的变化与针灸诱导的抗凋亡作用有关[28]。电针治疗也可通过抑制静止神经细胞前体（quiescent neural progenitors， QNP）的凋亡来减轻抑郁样行为，其特点是胶质原纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein， GFAP）的表达和低增殖活性[29]。在抑制细胞凋亡的过程中，电针治疗会显著上调Bcl-2蛋白和生长相关蛋白-43的表达水平[30]。最重要的是，以往研究已发现，电针治疗具有调节HPA轴活性，减少炎症细胞因子（白细胞介素-1β，白细胞介素-6和TNF-α）、糖皮质激素和谷氨酸盐的分泌，抑制氧化应激通路，上调QNP生长引起的GFAP的表达水平，抑制脑海马体JNK活化的作用，所有这些作用均具有连锁效应，最终表现为细胞凋亡减少[31]。此外，有研究显示，于百会穴、攒竹穴、内关穴、肝俞穴埋线治疗能增加脑海马锥体神经元的数量，降低神经元凋亡率[32]。

2.5 在其他神经系统疾病治疗中的抗凋亡作用

针灸疗法在血管性痴呆、帕金森病、周围神经损伤、脑出血等疾病治疗中的抗凋亡作用也已被发现或证实。

血管性痴呆是仅次于AD的常见痴呆类型，其患者的慢性低灌注和血栓栓塞事件会导致炎症和氧化应激，诱导细胞凋亡的发生。有证据表明，针灸治疗对血管性痴呆动物模型的神经保护作用与核转录因子E2相关因子-2及其所依赖的小胶质细胞的活化密切相关[33]。头针治疗可上调血管性痴呆大鼠脑海马体CA1区中与凋亡相关的星形胶质细胞的Bcl-2蛋白的表达水平[34]。电针治疗可下调caspase-3的表达水平，抑制细胞凋亡。帕金森病是一种神经退行性疾病，会逐渐影响患者的运动功能。该病以多巴胺能神经变性、氧化应激和线粒体损伤为病理学特征，它们均可加重细胞凋亡的發生。蜂毒针灸治疗可上调Bcl-2蛋白、下调Bax蛋白和caspase-3的表达水平[35]。头针治疗能增加帕金森病患者的脑供血量，改善其夜间睡眠状况[36]。

外周神经损伤主要由外伤或急性压迫引起，会导致运动和感觉功能障碍。外周神经损伤也会引起脊髓局部损伤，并诱导脊髓相应节段单个脊髓神经元的凋亡。神经元凋亡虽对周围组织结构的损伤小，但可能会阻碍周围神经损伤患者的康复。针灸治疗可通过下调JNK信号通路蛋白p-JNK和p-c-Jun的表达水平来抑制JNK信号通路，改善坐骨神经损伤大鼠脊髓的病理形态学变化，最终减少脊髓神经元的凋亡[37]。脑出血是一种发生在脑组织或脑室中的颅内出血。脑出血后，包括原位末端脱氧核苷酰转移酶介导的三磷酸脱氧尿苷-生物素缺口末端标记技术染色的阳性细胞和caspase-3在内的凋亡标志物水平提高，神经元凋亡增加。可通过针灸治疗调节Bcl-2蛋白、Bax蛋白和caspase-3的表达水平，减少神经元凋亡，改善脑出血后患者的预后。

3 针灸疗法可能的抗细胞凋亡作用机制

已有许多研究显示针灸治疗具有抗细胞凋亡作用，尽管确切的机制仍待阐明，但可能涉及以下两个方面。

1）细胞凋亡过程与多种信号通路有关。因此，针灸治疗对凋亡信号通路的影响可能是其抗凋亡作用机制之一。例如，对神经系统疾病，电针治疗可通过激活p38 MAPK信号通路来有效减轻CIRI[38]。针灸治疗激活的PI3K-Akt信号通路也与抗凋亡作用有关[39]。电针治疗能通过上调Notch信号通路来减少AD模型的细胞凋亡[15]。对脊髓损伤，针灸治疗激活的PI3K-Akt和ERK信号通路与抗凋亡作用密切相关[22]。电针治疗亦可激活ERK信号通路，从而缓解抑郁样症状[30]。针灸治疗可通过抑制TNF-α-NF-κB信号通路来抑制淋巴细胞的凋亡，通过激活TNF-α-肿瘤坏死因子受体-1-caspase-8和整合素β1-Akt信号通路来抑制纤维环细胞的凋亡[40]。

2）针灸治疗能通过上调神经营养因子的表达水平来保护神经元，包括脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor， BDNF）和胶质源性神經营养因子（glial-derived neurotrophic factor， GDNF）在各种神经系统疾病模型中的表达水平。电针治疗可激活ERK信号通路，继而促进细胞增殖，产生神经元保护作用[29]。此外，对脑卒中模型，电针治疗能上调GDNF家族受体RET基因的活性，同时激活PI3K-Akt信号通路，从而保护神经元[19]。BDNF或GDNF的表达水平与抗凋亡作用的强弱成正比。对CIRI模型，头针治疗可上调GDNF表达水平，促进局灶性脑皮质和海马体中神经干细胞的增殖和分化[41]。在电针治疗AD小鼠后，小鼠脑皮质和海马体中的BDNF表达水平和神经发生数量均有所提高[42]。对帕金森病大鼠模型，电针治疗可逆转由6-羟基多巴胺诱导的中脑和海马体中BDNF的异常表达结果[43]。BDNF或GDNF表达水平的提高可在很大程度上反映针灸在治疗神经系统疾病中的抗凋亡作用。

4 小结

综上所述，针灸治疗的抗凋亡作用主要表现在其能上调Bcl-2蛋白和下调Bax蛋白、caspase的表达水平方面。值得注意的是，Bcl-2蛋白是凋亡抑制因子，而Bax蛋白和caspase是凋亡促进因子。因此，目前普遍认为，Bcl-2蛋白与Bax蛋白表达水平比值的上调是抗凋亡机制的标志。细胞凋亡的后果的出现有一个渐进的过程，与线粒体功能障碍、氧化应激和炎症密切相关，具体表现为Bcl-2蛋白、Bax蛋白和caspase表达水平的显著变化，这是通过改善线粒体或自噬功能、减轻氧化应激和炎症程度后产生的。针灸治疗的抗凋亡作用可能与一系列信号通路的调节和神经营养因子表达水平的提高有关。相信随着对针灸治疗的抗凋亡机制的更深入、全面的研究，神经系统疾病患者的预后将得到更好的改善。

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