YKL⁃40、TSH、ES、VEGF与甲状腺癌结构性复发的相关性

林前煌 徐小虹 郭润生

甲状腺癌是可分为未分化型与分化型，其中分化型甲状腺癌最为常见。目前多采用手术切除甲状腺及清扫淋巴结，术后并给予辅助治疗该疾病，且治疗疗效较满意，但部分患者仍会出现复发或转移情况，最终导致患者死亡［1］。影响甲状腺癌患者术后复发的相关因素较多［2］。血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）是血管生成的促进因子，与肿瘤侵袭转移具有密切联系；内皮抑素（Endostatin，ES）是血管生成抑制因子，能抑制肿瘤新生血管生长［3］。几丁质酶3 样蛋白1（chtinase⁃3⁃1ike⁃1 protein，YKL⁃40）又称几丁质酶样蛋白⁃40，是一种炎症标志物，在组织重构中发挥重要作用［4］。既往研究显示，在类风湿性关节炎、支气管哮喘等疾病中，血清YKL⁃40 表达水平升高［5］。肿瘤标记物相关研究显示，YKL⁃40 在胃癌、肝细胞癌、结肠癌中均有表达，且与患者生存时间有关［6］。目前有关YKL⁃40 与术后复发关系的研究较少。甲状腺球蛋白水平是检测分化型甲状腺癌复发的重要指标，且灵敏度和特异性高。本研究分析了YKL⁃40、TSH、ES、VEGF 与甲状腺球蛋白水平的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年2月至2020年2月本院收诊的112 例分化型甲状腺癌患者作为观察组，以同期来本院体检的50 例健康人为对照组。观察组中发生结构性复发的有22 例为复发组，未发生结构性复发的有90 例为未复发组。3 组一般资料均衡可比，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。纳入标准：①病理确诊为分化型甲状腺癌诊断［7］；②年龄≥18 岁，且年龄≤76 岁；③首次复发转移；④临床资料完整者。排除标准：①严重器官衰竭；②放、化疗治疗史；③术前12 周内接受激素类药物治疗；④合并其他严重疾病者。研究经院伦理委员会同意，患者及患者家属自愿签署知情同意书。

1.2 方法

收集患者资料，包括病史、性别、病理类型、年龄、肿瘤直径、肿瘤分期、手术方式、辅助治疗、病灶类型、术前淋巴转移等。

表1 3 组一般资料比较［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general clinical data between the 3 groups［n（%），（±s）］

表1 3 组一般资料比较［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general clinical data between the 3 groups［n（%），（±s）］

一般资料对照组复发组未复发组F 值P 值n 女50 22 90平均年龄（岁）57.96±9.13 58.74±10.11 58.49±10.02 0.594 0.137 BMI（kg/m2）22.13±1.08 22.09±1.02 22.15±1.11 0.234 0.428性别（例）男29（58.00）13（59.09）54（60.00）0.301 0.692 21（42.00）9（40.91）36（40.00）

清晨空腹，抽取静脉血5 mL，以2500 r/min 转速，进行15 min 离心，取上清液，放置低温冰箱。所有操作均严格按照试剂盒说明书执行完成。酶联免疫吸附测定法（Enzyme⁃Linked Immuno Sor⁃bent Assay，ELISA）检测YKL⁃40、VEGF、ES，试剂盒购自江莱公司，规格48t；双抗体夹心法检测促甲状腺激素（Thyroid Stimulating Hormone，TSH），试剂盒购自上海中信亚特斯公司，规格96t；化学免疫发光法检测甲状腺球蛋白，试剂盒购自贝克曼公司，规格：2×50 测试/盒。

1.3 观察指标

比较3 组血清YKL⁃40、TSH、VEGF、ES 表达水平；分析影响分化型甲状腺癌患者的结构性复发的相关危险因素；分析YKL⁃40、TSH、VEGF、ES与分化型甲状腺癌患者复发的相关性。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0 软件进行数据分析；计量资料的表示以（）表示，两组间比较以t检验，多组间进行方差分析；计数资料以n（%）表示，行χ2检验；单因素及多因素Logistic 分析影响因素；Pearson 分析相关性。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3 组血清YKL⁃40、TSH、VEGF、ES表达水平比较

与对照组比，复发组与未复发组YKL⁃40、TSH、VEGF、ES 水平较高，差异有统计学意义（P＜0.05）；与未复发组比，复发组显著升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 3 组血清YKL⁃40、TSH、VEGF、ES 表达水平比较（±s）Table 2 Comparison of the expression levels of serum YKL⁃40，TSH，VEGF and ES in 3 groups（±s）

表2 3 组血清YKL⁃40、TSH、VEGF、ES 表达水平比较（±s）Table 2 Comparison of the expression levels of serum YKL⁃40，TSH，VEGF and ES in 3 groups（±s）

指标对照组复发组未复发组F 值P 值n 50 22 90 YKL⁃40（μg/L)96.35±30.49 170.25±60.47ab 145.68±37.12a 20.964 0.001 TSH（μIU/mL）1.56±1.03 4.51±0.89 3.73±0.91 8.514 0.023 VEGF（ng/L）120.51±35.19 652.73±150.48 276.45±80.23 16.493 0.007 ES（μg/L）19.54±5.38 40.63±9.06 27.46±7.25 15.892 0.005

2.2 影响分化型甲状腺癌患者结构性复发的单因素分析

年龄、肿瘤大小、病理类型、TNM 分期、术前淋巴转移、病灶类型、术后辅助治疗以及YKL⁃40、TSH、VEGF、ES 过表达是影响结构性复发的相关危险因素，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.3 影响分化型甲状腺癌患者结构性复发的多因素Logistic 分析

年龄≥60 岁、肿瘤直径≥2 cm、TNM 分期、术前淋巴转移、术后未辅助治疗以及YKL⁃40、TSH、VEGF、ES 过表达是结构性复发的独立危险因素，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

2.4 YKL⁃40、TSH、VEGF、ES 与甲状腺球蛋白的相关性分析

YKL⁃40、VEGF、ES 过度表达与甲状腺球蛋白水平呈正相关性（r1=0.546，r2=0.695，r3=0.478，P1=0.002，P2=0.001，P3=0.04）。TSH 与其无统计学意义（r=0.034，P=0.563）。

2.5 YKL⁃40、TSH、ES、VEGF 在分化型甲状腺癌诊断中的临床价值分析

YKL⁃40、TSH、ES、VEGF 联合诊断的特异性和灵敏度显著高于单一指标诊断的特异性和灵敏度，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

3 讨论

分化型甲状腺癌的恶性程度较低，但部分患者经规范化治疗后仍有复发的可能。YKL⁃40 是一种糖化蛋白，由巨噬细胞、平滑肌细胞、中性粒细胞分泌，参与炎症反应。既往研究表明，YKL⁃40是甲状腺乳头状癌的血清生标志物［8］。赵明英［9］等分析肝细胞癌患者YKL⁃40 水平变化，术后预后不良组血清YKL⁃40 显著高于预后良好组。YKL⁃40水平升高可导致细胞迁移、组织重塑，引起血管内皮细胞损伤。YKL⁃40 能够影响组织内成纤维细胞分化及增生，推测其参与肿瘤的浸润与转移。苏春霞［10］等的分析显示，肺癌患者血清中YKL⁃40含量显著高于正常人，癌细胞转移组显著高于未转移组。本研究中，复发组YKL⁃40 水平显著高于未复发组和对照组，YKL⁃40 过表达是影响甲状腺癌复发的独立危险因素，且与甲状腺球蛋白水平呈正相关性。说明分化型甲状腺癌复发患者血清YKL⁃40 水平升高，其过表达与甲状腺复发密切相关。本研究结果与以上研究相符合。

表5 YKL⁃40、TSH、ES、VEGF 在分化型甲状腺癌诊断中的临床价值Table 5 Clinical value of YKL⁃40，TSH，ES and VEGF in the diagnosis of differentiated thyroid carcinoma

本研究中，年龄、肿瘤直径、TNM 分期、术前淋巴转移、术后未辅助治疗是独立危险因素。年龄较高的患者，常合并代谢性疾病，此外手术创伤，可加重机体免疫功能低下。术后营养吸收差，免疫力降低，因此复发风险高［11］。恶性肿瘤直径是肿瘤分期的重要标准，直径越大，浸润性越高，增加手术难度，会导致切除不彻底，术后复发风险高。多发病灶及术前已发生淋巴结转移的患者，肿瘤对组织侵犯较大，局部手术难以完全清除。陈旭［12］等研究显示，高龄、肿瘤直径大、多发病灶均是影响分化型甲状腺癌复发的独立危险因素。本研究与陈旭等的研究结果相一致。有研究表明，病理分期越高，恶性程度越高［13］。本研究中与以上研究相符合。

TSH 是促甲状腺激素合成的的重要因子，其与分化型甲状腺癌的发生发展密切相关。既往有研究显示，甲状腺癌患者TSH 水平显著高于良性结节，进行TSH 抑制治疗，可降低复发率［14］。VEGF、ES 在多种恶性肿瘤中均呈高表达状态［15］。VEGF 是新血管生成的重要因子，能诱导细胞增殖，促进病灶细胞侵袭、转移。吴红敏［16］等的研究表明，VEGF 可用于辅助预测术后复发。ES是肿瘤细胞产生的蛋白酶分解前体，有抑制血管生成的作用。本研究中，复发组TSH、VEGF、ES 水平显著高于未复发组和对照组，TSH、VEGF、ES 过表达是影响甲状腺癌复发的危险因素，且与甲状腺球蛋白水平密切相关。

综上所述，YKL⁃40、TSH、ES、VEGF 与分化型甲状腺癌患者结构性复发密切相关。针对以上危险因素，临床需积极采取措施，预防复发转移，以提高患者生命质量。