唑来膦酸治疗绝经后骨质疏松症的疗效观察及安全性分析

王晓云 陈超伟 曾锦辉 陈美贞 杨婧 罗芳涛

骨质疏松症是一种以骨强度减低为特征的疾病，不论是骨组织的丢失还是骨微结构的破坏，均可导致骨强度减低，骨脆性增加[1]。原发性骨质疏松分为绝经后骨质疏松症（Ⅰ型）及老年性骨质疏松症（Ⅱ型）。本文研究对象为绝经后骨质疏松症（postmenopausal osteoporosis，PMO），多发生在绝经后女性，由于雌激素减少引起骨量减少及骨微结构改变，致骨脆性增加的骨代谢疾病[2]。雌激素缺乏是绝经后骨质疏松症的主要危险因素，在绝经后的早期引起快速的骨质流失，也会减缓与衰老相关的骨质流失。雌激素通过结合成骨细胞和破骨细胞上的受体直接作用于骨细胞，维持骨形成（通过增强成骨细胞分化和抑制其凋亡）和骨吸收（通过阻止破骨细胞分化和刺激其凋亡）之间的平衡。此外，雌激素也可通过基质细胞、免疫细胞等细胞上的雌激素受体影响骨稳态。雌激素缺乏导致RANKL受体激活因子上调，成骨细胞中骨保护素合成减少，导致骨吸收加速。因此绝经后女性是原发性骨质疏松症的主要群体。根据指南推荐，除了补充维生素D及钙片，双磷酸盐是治疗骨质疏松的重要手段[3]。双膦酸盐是骨吸收抑制剂，是治疗骨质疏松最常用的药物之一。研究证明唑来膦酸能全面提高骨密度，抑制破骨细胞的骨吸收，降低骨折风险和骨痛，提高患者的生活水平[4]。因此，本研究观察了唑来膦酸注射液（zoledronic acid injection，ZOL），治疗绝经后骨质疏松症的疗效和安全性，为临床医生选择抗骨质疏松药物提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集了2019年1—12月就诊本院内分泌科确诊绝经后骨质疏松症并接受ZOL 5 mg静滴患者30例。纳入标准：明确诊断为绝经后骨质疏松症,诊断标准：参照《原发性骨质疏松症诊治指南（2017年）》[5]，骨质疏松的诊断标准是基于双能X线吸收测定法（dual energy X-ray absorptiometry，DXA）骨密度测量结果和/或脆性骨折。排除标准：（1）各种可能影响骨代谢的主要疾病包括：先天性骨骼畸形、小儿麻痹症、严重肝肾疾病、甲亢、甲减、胶原性疾病、骨肿瘤、骨转换症和其他骨关节疾病；（2）新发生骨折、长期服用影响骨代谢的药物者、可能影响免疫系统的疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病、恶性肿瘤、严重创伤、烧伤、大手术；（3）精神病患者或躁狂症患者等不能配合者；（4）不符合上述纳入标准者。入组患者平均年龄（69±6）岁，均为首次确诊绝经后骨质疏松症，绝经时间（21±4）年。

1.2 方法

从本院病案系统调取2019年1—12月从内分泌科病房出院的确诊绝经后骨质疏松症患者资料，收集相关数据。给予ZOL（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20113138，规格100 mL：5 mg）0.5 mg，静滴1次。随访1年。

1.3 观察指标

（1）比较治疗前后骨密度水平：采用双能X线骨密度仪（USA GE Lunar IDXA）检测骨密度。（2）比较治疗前后骨代谢指标水平：采用酶联免疫吸附法检测Ⅰ型胶原羟基端肽β降解产 物（degradation products of hydroxy terminal peptide β of typeⅠcollagen，β-CTX）、Ⅰ型胶原氨基端前肽（type Ⅰ collagen aminoterminal propeptide，PINP）、骨钙素（osteocalcin，OC）、骨碱性磷酸酶（bone alkaline phosphatase，B-ALP）。（3）观察治疗前后血肌酐、尿素氮变化及不良反应（畏冷、发热、乏力、呕吐、牙痛、多尿等）发生率。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0软件进行数据分析，计量资料以（x-±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 30例患者唑来膦酸治疗前后骨密度的变化比较

ZOL治疗后L1～4、左髋关节骨密度均较治疗前提高，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，双侧股骨颈、右髋关节骨密度均有升高倾向，但差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 30例患者唑来膦酸治疗前后骨密度变化比较（g/cm3，）

表1 30例患者唑来膦酸治疗前后骨密度变化比较（g/cm3，）

时间 L1~4 左侧股骨颈 右侧股骨颈 左髋关节 右髋关节治疗前 -3.51±0.80 -2.38±0.67 -2.42±0.71 -1.92±0.19 -1.97±0.80治疗后 -3.10±0.98 -2.27±0.71 -2.35±0.87 -1.75±0.20 -1.92±0.84 t值 2.790 1.236 0.614 2.318 0.329 P值 0.038 0.242 0.566 0.030 0.756

2.2 30例患者唑来膦酸治疗前后骨代谢指标的变化比较

治疗后ALP、CTX均明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后OC、PINP出现降低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 30例患者唑来膦酸治疗前后骨代谢指标的变化比较（）

表2 30例患者唑来膦酸治疗前后骨代谢指标的变化比较（）

时间 ALP（IU/L） CTX（ng/mL） OC（ng/mL） PINP（ng/mL）治疗前 71.3±28.6 0.38±0.03 15.38±1.27 31.38±7.40治疗后 55.7±21.3 0.12±0.06 7.90±1.46 15.65±4.88 t值 4.257 12.538 8.132 5.826 P值 0.028 0.000 0.004 0.000

2.3 30例患者唑来膦酸治疗前后血肌酐、尿素氮变化及不良反应发生率

治疗前后血肌酐、尿素氮无明显改变，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。初次唑来膦酸治疗不良反应发生率统计如下：50.0%（15/30）患者出现畏冷、发热，43.3%（13/30）患者出现肌肉酸痛，16.7%（5/30）患者出现乏力，2例出现呕吐，1例出现牙痛，上述不良反应均持续不超过48 h即缓解，患者均可耐受，26.7%（8/30）患者未出现任何不良反应，且30例均未出现严重不良反应。

表3 30例患者唑来膦酸治疗前后肾功能变化比较（）

表3 30例患者唑来膦酸治疗前后肾功能变化比较（）

时间 血肌酐（μmol/L） 尿素氮（mmol/L）治疗前 56.47±6.45 4.53±0.90治疗后 61.72±4.40 5.21±1.75 t值 -1.110 -1.279 P值 0.308 0.248

3 讨论

随着人口老龄化，绝经后骨质疏松症发病率逐年升高，在我国，年龄超过50岁的女性骨质疏松患病率达20.7%[6],随着年龄增加，这一数据逐年增加，其引发的骨折及疼痛、骨畸形等问题目前已成为世界性问题，是继肿瘤、心血管疾病之后又一严重危害人类健康的疾病。据数据统计，在2010年，我国的骨质疏松患者因骨折花费超过9亿美元，提示骨质疏松及其并发症对我国的经济及医疗资源构成重大威胁[7]。对于骨密度T评分为-2.5或以下，有脊柱或髋部骨折史，或骨折风险评估工具（FRAX）评分表明骨折风险增加的绝经后妇女，一般建议进行治疗[3]。双膦酸盐作为一线治疗方法，可降低髋部、非椎体和椎体骨折的风险。其中，唑来膦酸作为代表性药物已广泛用于临床，它通过抑制破骨细胞，降低骨转换、改善骨重建从而提高骨密度[8-9]。本研究选取绝经后骨质疏松症患者为研究对象，观察唑来膦酸注射液的治疗疗效及安全性。

与既往研究一致[10]，本研究结果显示治疗后骨密度较前提升，尤其对L1～4、左髋关节影响明显，提示国产唑来膦酸注射液提高骨密度治疗有效。椎体骨折为骨质疏松骨折中最常见的部位，增加椎体骨密度可减少椎体骨折发生风险，结合本研究，使用国产唑来膦酸对预防骨质疏松骨折有获益。虽然骨密度被认为是诊断骨质疏松的金标准，但它在预测骨折风险方面有一定的局限性。骨微结构的改变独立于骨密度通过影响骨质量增加骨折风险。骨动力学及其评估可通过骨代谢指标进行评估[11]，且在抗骨质疏松治疗过程中，骨代谢指标是评估治疗疗效的重要手段[12-13]。骨代谢指标亦是骨质疏松性骨折的独立危险因素。在骨密度高于诊断标准（T值大于-2.5 SD）的患者中不少出现骨质疏松性骨折。因此，仅根据骨密度不足以确定受试者是否有骨折风险。骨代谢指标可作为独立的诊断工具，与骨密度联合分析用以评估骨折风险[14]。骨代谢指标反映了成骨细胞和破骨细胞的代谢活性，可以识别与骨折风险增加相关的骨转换情况。骨丢失快的患者对抗骨吸收药物的反应会更快，研究证实，骨吸收指标可以不依赖骨密度来预测骨折的发生风险[15]。此外，骨代谢指标有利于监测抗骨质疏松治疗的疗效和依从性[16]。故本研究选择经典的骨代谢指标来评价唑来膦酸的治疗效果。CTX为Ⅰ型胶原羟基端肽β降解产物，是反映骨吸收的敏感性较高的标志物[17]，PINP、骨钙素是目前公认的经典的骨形成标志物[18]。本研究结果示治疗后CTX明显下降，提示唑来膦酸注射液治疗有效抑制骨吸收。

在女性围绝经期及绝经早期，骨转换可出现迅速增加[19]。之前的队列研究表明[20]，绝经后骨转换（通过骨组织形态测定法评估）高于绝经前2倍，高的骨转换率可通过减少骨小梁数量、增加小梁间距、小梁间连通性降低而影响骨微体系结构[21]。老年绝经后妇女骨转换增加和骨折之间的关联已被证实[22]；SWAN先前的一项研究报告称，绝经前和绝经早期高骨转换与意外骨折有关[23]。Albert[24]进行的临床研究结果显示，即使围绝经期及绝经早期骨密度在正常范围的情况下，骨转换率高与骨折发生率呈正相关，提示围绝经期和早期绝经后可能是早期、短期抗骨吸收治疗的合适时机，以减少绝经后女性未来骨折的风险。本研究发现治疗后骨形成相关指标亦出现下降，既往国内外多个研究显示对于高转换型骨质疏松患者，唑来膦酸可降低骨转换形成[25-26]。国外学者研究提示唑来膦酸可能通过调节Connexin 43（Cx43）干扰成骨细胞的代谢[27]。也有研究认为，蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatase，PTPs）可能代表成骨细胞中的一个靶点，影响成骨细胞增殖、胞质Ca2+水平的调节以及它们的成熟和分化[28]。血清骨特异性碱性磷酸酶（bone specific alkaline phosphatase，BSAP）是最常使用的骨形成标志物之一，骨碱性磷酸酶在成骨细胞表面表达，其合成与骨转换率呈正相关[29]。本研究中，治疗后碱性磷酸酶明显降低，提示唑来膦酸治疗后可抑制骨转换，支持上述所见结果，其中可能的机制有待进一步研究。

既往研究[30-31]显示静滴唑来膦酸后可出现如发热、肌肉酸痛等不良反应，且有一定的肾毒性。既往研究表明，二膦酸盐可能通过抑制肾脏细胞中法尼基二磷酸（farnesyl pyrophosphate，FPP）合酶活性导致肾损害，根据以往经验，通过水化以增加肾血流量，促进药物排泄，减少药物在肾内滞留时间以减少肾毒性，故本研究采用唑来膦酸静滴后以生理盐水500 mL水化处理。本研究统计结果显示一般不良反应事件发生率同既往研究相当，治疗后监测血肌酐、尿素氮变化差异无统计学意义，且未出现严重不良反应，提示唑来膦酸注射液治疗绝经后骨质疏松症安全性良好。

综上，唑来膦酸注射液治疗绝经后骨质疏松症可有效抑制骨吸收及骨转换，提高骨密度，且未见严重不良反应。