术前乳酸脱氢酶水平在胶质瘤患者预后预测中的应用价值

张建鹤， 方 圆， 陈仲辉， 王 磊， 宋建华， 陈 宇

胶质瘤是常见的颅内肿瘤，约占中枢神经系统肿瘤的15.1%，每年约有3万人死于胶质瘤[1]。在实行标准治疗方案(最大安全范围切除+放化疗)后，胶质瘤患者的预后得到较大的改善，但恶性度高的患者，生存时间中位数仍仅为15个月[2-3]。近年研究表明，以中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)和血小板与淋巴细胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio，PLR)为主的外周血炎症指标与胶质瘤患者的预后密切相关[4-6]。乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)作为一种血清炎症标志物已被证明可以预测多种类型的肺炎[7-9]，但是否能预测胶质瘤患者的预后尚未明确。

本研究通过考察胶质瘤患者术前LDH水平与术后无进展生存时间(progress free survival, PFS)以及术后3 a生存率的相关性，拟探讨LDH作为预测胶质瘤患者疾病进展和预后指标的可靠性，以指导临床个性化治疗。

1 对象与方法

1.1 对象 回顾性收集2014年1月-2017年1月行手术治疗的胶质瘤患者92例，男性49例，女性43例，年龄(41.98±18.99)岁(2～75岁)。按照世界卫生组织(world health organization, WHO)分类标准：Ⅰ级12例，Ⅱ级17例，Ⅲ级10例，Ⅳ级53例。纳入标准：(1)入院前未行任何手术或放化疗；(2)术后病理证实为胶质瘤。排除标准：(1)合并其他肿瘤、炎症反应性或免疫性疾病、脏器功能不全；(2)近半年有类固醇激素治疗史；(3)病历信息不完整或失访。本研究经笔者医院医学伦理委员会批准，患者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 收集资料 收集患者的年龄、性别、高血压病和糖尿病病史、KPS评分、术前常规血液指标、肿瘤生长情况、肿瘤体积、肿瘤切除情况、肿瘤病理分级、随访信息等资料。

1.2.2 检测方法 术前1周内，于清晨安静清醒状态下抽取空腹静脉血5 mL，检测血常规、生化全套、电解质等指标。采用自动生化分析仪(ADVIA 2400，德国西门子公司)及其配套试剂以LD-L酶连续检测法测定LDH，正常值为120～250 U/L。

1.2.3 随访 患者术后出院，通过门诊或电话进行定期随访。术后第1年，每3个月随访1次；术后第2年，每半年随访1次；术后第3年，每年至少随访1次。记录患者的生存情况和PFS，时间截至2020年2月1日，终点为死亡或末次随访时间。总生存期(overall survival, OS)定义为术后第1天至死亡或末次随访的时间；PFS定义为术后至影像学证实肿瘤复发的时间[10]。

2 结 果

2.1 一般性资料比较 92例中，PFS≥1 a组48例，男性24例，女性24例，年龄(37.25±17.28)岁；PFS<1 a组44例，男性25例，女性19例，年龄(47.14±19.61)岁。PFS<1 a组患者的年龄和术前白细胞计数、中性粒细胞计数、NLR、PLR、血糖、LDH、高WHO分级比例均显著高于PFS≥1 a组(P<0.05，表1)。

表1 PFS≥1 a组和<1 a组患者的一般资料比较Tab.1 Comparison of general characteristics between long PFS group and short PFS group

2.2 LDH与术后PFS的关系 单因素分析结果显示，年龄(P=0.015)和术前白细胞计数(P=0.009)、中性粒细胞计数(P=0.003)、淋巴细胞计数(P=0.011)、NLR(P=0.006)、PLR(P=0.009)、血糖(P=0.028)、LDH(P<0.001)、WHO分级(P<0.001)与PFS≥1 a相关。多因素分析结果显示，年龄(OR=0.92,95% CI：0.86～0.98，P=0.014)、术前LDH(OR=0.96，95% CI：0.93～0.98，P=0.001)、肿瘤WHO分级(OR=0.16，95% CI：0.05～0.47，P=0.001)是PFS≥1 a的独立相关因素(表2)。

ROC曲线分析发现，术前LDH预测胶质瘤患者PFS≥1 a的AUC为0.768(95% CI：0.669～0.850)，最佳界值为185.5 U/L，敏感性为75%，特异性为62.5%，约登指数为0.375；肿瘤WHO分级判断患者PFS≥1 a的AUC为0.883(95% CI：0.732～0.897)；二者的AUC差别无统计学意义(Z=0.883，P=0.377，图1)。

表2 PFS≥1 a相关因素的单因素和多因素logistic回归分析Tab.2 Univariate and multivariate logistic analysis of factors possibly associated with PFS≥1 year

2.3 患者入院LDH水平与术后3 a随访情况的关系 Kaplan-Meier曲线分析结果显示，正常LDH组(≤250 U/L)患者随访3 a的生存率为54.2%(39/72)，而高LDH组(>250 U/L)则为15.0%(3/20)，二者间差别有统计学意义(P<0.001，图2)。

根据Cox比例风险评估模型，单因素分析中，年龄(P=0.014)和术前白细胞数(P<0.001)、中性粒细胞数(P<0.001)、淋巴细胞数(P<0.001)、NLR(P<0.001)、PLR(P<0.001)、血糖(P=0.001)、LDH是否>250 U/L(P<0.001)、肿瘤WHO分级(P<0.001)是患者术后3 a生存的相关因素；多因素Cox分析发现，术前中性粒细胞数(HR=1.16,95% CI：1.06～1.27,P=0.001)、PLR(HR=1.00,95% CI：1.00～1.01,P=0.018)、LDH是否>250 U/L(HR=0.29,95% CI：0.15～0.57,P<0.001)、肿瘤WHO分级(HR=3.54,95% CI：2.01～5.89,P<0.001)是患者术后3 a生存的独立相关因素(表3)。

LDH：乳酸脱氢酶。图1 术前LDH值与肿瘤WHO分级预测患者PFS≥1 a的ROC曲线Fig.1 Receiver operating characteristic curves of preoperative lactate dehydrogenase level and WHO grade for predicting patients reaching 1-year progression-free survival

LDH：乳酸脱氢酶。 图2 LDH≤250和>250 U/L患者3 a生存率的Kaplan-Meier曲线Fig.2 Kaplan-Meier curve of the 3-year overall survival rate in patients with lactate dehydrogenase level ≤250 and >250 U/L

3 讨 论

近年来，国内外不断有研究外周血液炎症指标预测胶质瘤患者预后生存情况的报道。Wang等[4]认为，术前炎症指标NLR和PLR均是胶质瘤患者预后的独立预测因素，但这一观点尚存在争议。一项有关497例胶质瘤的单中心回顾性研究显示，白细胞、单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、NLR、C反应蛋白等多种术前血清炎症指标均无法预测患者的生存情况[11]。LDH是一种重要的糖酵解酶，广泛存在于机体的多个组织器官中，作为一种炎症标志物，其预测肺炎的性能已得到广泛认可[7-9]，在乳腺癌和黑色素瘤中也被发现与患者的预后相关[12-13]。但在胶质瘤的预后研究中，LDH尚未获得重视。

表3 胶质瘤患者3 a生存期潜在预测因素的单因素与多因素Cox分析Tab.3 Univariate and multivariate Cox analysis of 3-year OS with potential predictive factors

本研究中，评估胶质瘤患者预后情况的指标包括术后PFS以及术后3 a的生存率。单因素和多因素logistic回归分析发现，年龄、术前LDH和肿瘤WHO分级是PFS≥1 a的独立预测因素。肿瘤的WHO分级决定肿瘤的恶性程度，在临床中表现为肿瘤复发进展时间和患者生存期的长短[14]。本研究利用ROC曲线发现，术前LDH预测胶质瘤患者PFS≥1 a的性能与WHO分级相近，二者差别无统计学意义。这一结果肯定了LDH作为胶质瘤患者预后预测指标的可靠性。Kaplan-Meier生存曲线和Cox风险评估模型分析发现，异常升高的LDH与患者术后3 a的生存率独立相关，LDH异常升高患者术后3 a的死亡风险是LDH正常患者的3倍以上。而常规的炎症指标，包括中性粒细胞数、NLR和PLR，则未显示出足够的预测能力，提示LDH可能更适合用于预测胶质瘤患者的预后。肿瘤细胞的LDH基因存在过表达，并促进胶质瘤细胞增殖、侵袭以及糖酵解作用[15-16]。这一发现也为本研究结果提供了理论基础，提示LDH处于异常高值的胶质瘤患者的机体处于较强烈的炎症反应状态，肿瘤更易增殖侵袭，而这一部分患者往往预后不良。

本研究发现，LDH可作为预测胶质瘤患者预后的独立指标，在患者术后PFS和术后3 a生存率的预测中均展示出较好的性能。LDH异常升高提示肿瘤增殖进展迅速、患者总体预后不佳。这一研究为胶质瘤患者死亡风险的评估提供了可靠的手段，在临床上佐证了基础实验中LDH基因在胶质瘤细胞中的表达作用，同时也为胶质瘤患者的术前管理和制定个体化精准治疗方案提供参考。本研究尚存在不足之处：(1)作为单中心回顾性研究，样本量不足，使研究存在一定偏倚；(2)LDH作为一种非特异性炎症标志物，其他未知的生理或病理生理改变也可能导致LDH异常升高；(3)本研究仅于术前测定1次血清LDH值，可能存在偏倚。因此，血清LDH作为胶质瘤患者预后的预测指标仍需进一步验证。