他克莫司联合吗替麦考酚酯治疗难治性肾病的疗效观察

翟磊磊

濮阳市中医医院，河南 濮阳 457000

难治性肾病综合征（refractory nephrotic syndrome，RNS）是一种特殊的原发性肾病，对患者生命安全产生极大威胁［1］。他克莫司是RNS 治疗中的常见免疫抑制剂，也作为肾和肺移植手术后常用的抗免疫药物［2］。吗替麦考酚酯在一些肾炎和原发性肾病上取得了较好的疗效，近年来越来越受到肾脏疾病医生和患者的青睐［3］。他克莫司与吗替麦考酚酯都是新型免疫试剂，但目前关于两者联合治疗的研究还较为缺乏。研究选取濮阳市中医医院收治的68 例患者，研究了他克莫司与吗替麦考酚酯联合治疗对RNS 患者的疗效、肾功能、炎症反应和不良反应影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年2 月至2020 年8 月于濮阳市中医医院收治的68 例RNS 患者，根据随机数字表法随机分为对照组（n=34）与试验组（n=34）。试验组男14 例，女20 例；年龄（53.74±6.85）岁，年龄范围40～70 岁；病程（3.06±0.83）年，病程范围1～5 年；病理分级：I 级12 例、Ⅱ级9 例；Ⅲ级13 例。对照组男16 例，女18 例；年龄（52.89±6.21）岁，年龄范围39～68岁；病程（3.12±0.80）年，病程范围1～5年；病理分级：I 级11 例、Ⅱ级9 例；Ⅲ级14 例。经比较，两组一般资料差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究符合医学伦理原则要求。

1.2 纳入与排除标准

（1）纳入标准：年龄30～70 岁；符合RNS 相关诊断标准［4］；血浆白蛋白＜30.00 g/L；无相关药物过敏史；病程不低于6个月；均签署知情同意书。（2）排除标准：合并心、肾、肝、肺等恶性肿瘤；凝血功能障碍者。

1.3 治疗方法

两组患者均进行保肾、抗感染、利尿、抗凝等常规治疗，均使用醋酸泼尼松片（苏州弘森药业股份有限公司，国药准字H32020365，规格：5 mg）治疗，初始剂量为40 mg/d，1 次/d，连续治疗4 周后，每周药量减少10%，连续用药6 个月。对照组口服他克莫司胶囊（国药集团川抗制药有限公司，国药准字H20083943，规格：1 mg），初始剂量为0.2 mg/kg，2 次/d，连续治疗8 周，根据血液浓度调整剂量，连续用药6 个月。试验组在对照组基础上加用吗替麦考酚酯胶囊（湖南华纳大药厂股份有限公司，国药准字H20080016，规格：0.25 g），1 g/d，2 次/d，治疗3 个月后，将用药量减少50%，连续用药6 个月。

1.4 观察指标

1.4.1 疗效判定 临床疗效判定参照相关标准［5］。完全缓解（CR）：症状完全消失，24 h 尿蛋白水平不高于0.3 g，血浆白蛋白水平高于35 g/L；部分缓解（PR）：症状基本消失，24 h 尿蛋白水平较治疗前下降超过50%，但24 h 尿蛋白水平高于0.3 g，血浆白蛋白水平较治疗前增加20%。未缓解（NR）：症状未改善，甚至加重，24 h 尿蛋白定量水平高于3.5 g，血浆白蛋白水平较治疗前未增加。总有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%。

1.4.2 肾功能指标 患者均于治疗前后各留取1 次24 h 尿液样本，24 h 尿蛋白采取免疫比浊法测定。采集患者术前、术后4 d的静脉血3 mL（空腹），3 000 r/min 离心12 min（离心半径3 cm），取血清待检。血浆白蛋白、尿素氮（BUN）水平采用全自动生化分析仪（Synchron 公司，型号UniCel800）检测。肾小球过滤率（GFR）用简化肾脏病膳食改良试验公式计算［6］。

1.4.3 IL-18、KIM-1 水平检测 两组治疗前后，均取晨尿5 mL 3 000 r/min 离心10 min，离心得到上清液，置于-80 ℃保存待检，采用酶联免疫吸附试验测定白细胞介素-18（IL-18）、尿损伤分子（KIM-1）水平，IL-18 和KIM-1 检测试剂盒由武汉博士德公司提供。

1.4.4 不良反应评价记录 患者不良反应的发生情况，不良反应包括：肝功能受损、凝血功能异常、胃肠道反应和肺部感染。

1.5 统计学方法

使用SPSS 21.0 软件分析数据。符合正态分布的计量资料以表示，组间比较用独立样本t检验，组内比较用配对样本t检验，计数资料以例（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

试验组临床治疗总有效率76.47%（26/34），对照组临床治疗总有效率50.00%（17/34），试验组总有效率高于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较

2.2 肾功能指标

治疗前，两组患者GFR、24 h 尿蛋白、血浆白蛋白、BUN 水平无明显差异（P＞0.05）；治疗后，两组患者GFR、血浆白蛋白水平较治疗前显著升高，24 h 尿蛋白、BUN 水平较治疗前显著降低（P＜0.05）；治疗后，试验组患者GFR、血浆白蛋白水平明显高于对照组，24 h 尿蛋白、BUN 水平明显低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者肾功能指标比较（）

表2 两组患者肾功能指标比较（）

注：与组内治疗前比较，aP＜0.05。

2.3 血清IL-18、KIM-1 水平

治疗前，两组患者血清中IL-18、KIM-1 水平无明显差异（P＞0.05）；治疗后，两组患者血清中IL-18、KIM-1 水平较治疗前显著降低（P＜0.05）；治疗后，试验组患者血清中IL-18、KIM-1 水平明显低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者IL-18、KIM-1水平比较（ng/L，）

表3 两组患者IL-18、KIM-1水平比较（ng/L，）

注：与组内治疗前比较，aP＜0.05。

2.4 不良反应发生情况比较

治疗后，两组患者的不良反应集中表现在肝功能受损、凝血功能异常和胃肠道反应上，但两组总不良反应的发生情况比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组患者并发症发生情况比较［例（%）］

3 讨论

RNS 是一种特殊的原发性肾病，其主要表现为患者经过糖皮质激素、多种免疫抑制剂等常规治疗后，RNS 症状如蛋白尿，肾小球炎症等无法缓解，并且病情多次反复，出现激素依赖和免疫系统紊乱等现象，甚至会引起一些严重并发症如感染、肾衰竭、血栓等，极易威胁患者生命安全［7］。他克莫司通过与细胞受体结合生成复合物，从而抑制钙通道，控制钙离子内流。此外，他克莫司还可使T 细胞因子无法完成磷酸化过程，从而抑制T 细胞的转化，降低炎症因子对肾小球的电荷作用，因此他克莫司可抑制淋巴细胞聚集，达到抑制免疫反应作用，并可通过阻断淋巴细胞诱导炎症因子，而有较强的抗炎作用［8］。同他克莫司一样，吗替麦考酚酯也是临床上一种新型的抗免疫药物，通过口服进入人体内，代谢为霉酚酸，其可干扰腺嘌呤合成途径，阻断DNA 合成，以达到抑制T 细胞和B 细胞等免疫细胞作用［9］。有研究表明，对超过90%的RNS 患者激素减量效应显著，并明显改善肾功能［10］。王素芹等［11］研究表明，单独应用吗替麦考酚酯可有效减少蛋白尿，并大大降低肾病患者病情发展到肾衰竭。本研究结果表明试验组治疗效果优于对照组，与田明等［12］的研究结论类似，说明他克莫司联合吗替麦考酚酯治疗能够更好地发挥药物的效用。两组患者在治疗后均出现不良反应，但试验组与对照组的不良反应发生率并没有显著差异。

IL-18 是从小鼠体内分离出来的一种和IL-12组成很像的炎症因子，其是由巨噬细胞分泌并对T细胞的增殖产生促进作用。KIM-1 是一种免疫球蛋白基因，有研究表明，其在上皮细胞的增殖和去分化过程中存在，因此推断其与细胞增殖有关［13］。本研究结果显示试验组患者GFR、血浆白蛋白水平明显高于对照组，24 h 尿蛋白、BUN 水平、IL-18、KIM-1 水平明显低于对照组，与周仕群等［14］的研究结果类似，推测其可能原因是他克莫司联合吗替麦考酚酯治疗能阻碍淋巴细胞聚集，抑制免疫反应，阻断淋巴细胞诱导炎症因子，而有较强的抗炎、改善肾功能作用。

综上，他克莫司联合吗替麦考酚酯治疗RNS 患者可显著改善肾功能，减缓炎性反应，整体疗效和患者耐受均较好。