SMILE术后角膜厚度变化及影响因素

张雪梅 徐新花，2 刘勤 宋新志 杨君

作者单位：1甘肃省人民医院眼科，兰州 730000；2甘肃中医药大学，兰州 730000

飞秒激光小切口基质透镜取出术（SMILE）是通过飞秒激光2次扫描角膜层间制备出屈光性基质透镜，再从角膜周缘微切口将游离的角膜透镜完整抽出，以此改变角膜曲率达到摘镜的目的。由于患者近视程度的不同，角膜厚度（Corneal thickness，CT）也存在差异，故术中角膜基质的切削量和术后角膜组织的残留量可能会影响角膜生物力学和眼内压之间的平衡[1]，因此术前等效球镜度（SE）、术中角膜切削深度、术后剩余角膜厚度随时间变化与角膜屈光手术的安全性、稳定性密切相关，也是选择屈光手术适应证、监测术后角膜扩张或继发圆锥角膜等并发症的重要指标[2]。随着科技在医学领域的快速发展及激光治疗设备的不断更新，SMILE作为一项全新的临床矫正近视的新技术，已经成为角膜屈光手术的代表和主流，其安全性和稳定性也是医学专家和学者们临床和基础实验研究的热点。本研究的目的是通过采集大量施行SMILE后的临床病例，采用Pentacam三维眼前节分析系统测量其术后不同时间点相同区域及同一时间点不同区域的CT，绘制随访1年内的动态变化曲线并对可能的影响因素进行研究分析。

1 对象与方法

1.1 对象

纳入标准：①患者无心理疾患且自愿要求手术摘镜，年龄在18岁以上且45岁以下；②屈光度范围：SE为-10.00～-1.50 D，柱镜度数在-3.00 D及以下；③SE在2年内连续每年增长在0.50 D及以下；④软镜停戴1周以上，硬镜停戴3周以上，角膜塑形镜停戴3个月以上。排除标准：①患有各种角膜病及眼部器质性病变；②全身性疾病可能影响SMILE术后角膜上皮的修复；③对于手术效果有过高的期望；④经术前检查后预计术后剩余角膜基质床厚度＜280 μm。本研究经甘肃省人民医院伦理委员会批准（批号：2020-172），患者及其家属充分了解，并签署手术知情同意书。收集2017年10月至2018年10月在甘肃省人民医院眼视光学中心行SMILE的近视或近视散光患者，在低度近视群（≤-3.00 D）、中度近视群（-6.00～-3.00 D）及高度近视群（≥-6.00 D）中随机各抽取40例，共120例（240眼），其中男61例（122眼），女59例（118眼），年龄18～40（24.3±3.8）岁；术前SE为-10.00～-1.50（-4.79±2.01）D。

1.2 术前检查

患者分别于术前和术后1 d、1周、1个月、3个月、6个月、1年使用Pentacam三维眼前节分析系统（德国Oculus公司）测量CT。每眼多次测量，选取最佳图像采集CT值。选取采集点：角膜顶点，直径2 mm和6 mm同心圆在0°、45°、90°、135°、180°、225°、270°、315°子午线上各采集8个点，共计17个点。分别计算直径为2 mm、6 mm圆上的数据总和，取平均值作为此环CT，CT变化量（△CT）为术后相邻时间点同一区域CT的差值，正值为增厚，负值为变薄。角膜顶点和2 mm圆代表中央角膜，6 mm圆代表周边角膜。

1.3 手术方法

手术均由同一位眼科手术医师施行。使用VisuMax飞秒激光系统（德国Carl Zeiss公司）进行手术操作，脉冲能量为130 nJ，角膜帽厚度设定为100～120 μm，周边侧切口为2 mm，术后剩余基质床厚度均不小于280 μm。术中确认负压吸引环准确定位，按照预先设定的手术程序依次扫描透镜后表面和前表面及周边小切口，然后手动分离角膜基质透镜并完整取出。术后常规点药。

1.4 统计学方法

回顾性系列病例研究。采用SPSS 25.0统计软件进行数据分析。所有数据均呈正态分布，采用均数±标准差表示。采用配对样本t检验比较术后同一组内同一区域相邻时间点的CT变化量；3组之间同一区域不同时间角膜的变化量比较采用重复测量方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验。术后各组角膜不同区域增厚量与术前眼压、SE、术中平均角膜切削深度、术后剩余角膜基质床厚度之间的相关性采用Pearson线性相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术前一般情况

3组患者术前一般情况见表1。3组患者术前年龄、眼压比较差异无统计学意义。球镜度、柱镜度、等效球镜度比较差异有统计学意义。

2.2 3组术后相邻时间点不同区域CT变化

低、中、高度近视组角膜顶点、2 mm和6 mm同心圆（△CT）分别见表2─4。术后1 d至1周差值均为正值，差异有统计学意义（P＜0.05）；术后1周到1个月差值均为负值，此阶段角膜变薄，差异有统计学意义（P＜0.05）；各区域角膜厚度在术后1个月至3个月均有不同程度的增厚且2个时间点差异有统计学意义（P＜0.05）。术后3个月至1年，角膜各区厚度均略有增加，但增厚值较小，△CT均无统计学意义（P＞0.05）。由此可见，3组病例术后1个月至1年△CT均为正值且增量逐渐减少，从角膜中央到周边增厚量呈现逐渐递减趋势。从各组数值变化分析角膜增厚程度由大到小依次为高度近视组＞中度近视组＞低度近视组。

3组病例相同时间不同区域角膜厚度变化曲线见图1。3组之间比较顶点、2 mm同心圆差异有统计学意义（顶点：F组间=72.60，F时间=209.21，均P＜0.001，F组间×时间=0.96，P组间×时间=0.44；2 mm环：F组间=60.52，F时间=223.03，均P＜0.001，F组间×时间=1.47，P组间×时间=0.20），6 mm同心圆差异无统计学意义（F组间=1.69，P组间=0.19；F时间=575.34，P＜0.001；F组间×时间=1.32，P组间×时间=0.22）。在术后1 d、1周、1个月，低度与中、高度近视组的角膜顶点厚度差异有统计学意义（P＜0.001），中度与高度近视组之间差异无统计学意义（均P＞0.05）；在术后3个月、6个月、1年，低度与中度近视组差异有统计学意义（P＜0.001），低度与高度、中度与高度近视组间差异无统计学意义（均P＞0.05）。2 mm环CT在术后1 d、1个月、3个月低度与中、高度近视组差异有统计学意义（均P＜0.001），中度与高度近视组之间差异无统计学意义（均P＞0.05）；在术后1周3组两两比较差异均有统计学意义（P＜0.001）；术后6个月、1年，3组之间两两比较差异无统计学意义（均P＞0.05）。

表1.120例（240眼）患者SMILE术前一般情况Table 1.General information of 3 groups before SMILE

表2.低度近视组SMILE术后角膜厚度变化情况Table 2.Changes of corneal thickness after SMILE in low myopia group

表3.中度近视组SMILE术后角膜厚度变化情况Table 3.Changes of corneal thickness after SMILE in moderate myopia group

表4.高度近视组SMILE术后角膜厚度变化情况Table 4.Changes of corneal thickness after SMILE in high myopia group

图1.3组近视患者不同区域的角膜厚度随时间的变化趋势图（每组80例）A：不同时间顶点角膜厚度变化图；B：不同时间2 mm环角膜厚度变化图；C：不同时间6 mm环角膜厚度变化图1，术前；2，术后1 d；3，术后1周；4，术后1个月；5，术后3个月；6，术后6个月；7，术后1年Figure 1.Variations in the trend of corneal thickness in different areas over time in the three groups of myopic patients.A:Changes of corneal apex thickness at different time; B:Changes of corneal thickness of 2 mm circle at different time; C:Changes of corneal thickness of 6 mm circle at different time.1,preoperative; 2,1 day postoperation; 3,1 week postoperation; 4,1 months postoperation; 5,3 months postoperation; 6,6 months postoperation; 7,1 year postoperation.

2.3 3组术后不同时间SE变化

低、中、高度近视患者术后不同时间SE变化无统计学意义（均P＞0.05），即在术后1 d角膜屈光状态达到稳定，见表5。

2.4 CT的变化与各参数之间的相关性

SMILE术后角膜中央区（顶点和2 mm圆）增厚量与角膜切削深度（Ablation depth，AD）、SE有正相关性（r=0.38，P＜0.001；r=0.73，P＜0.001），与剩余角膜基质床厚度（Residual bed thickness，RBT）呈负相关（r=-0.27，P=0.01）。术后角膜周边区（6 mm圆）增厚量与AD、SE、RBT均无相关性（P＞0.05）。低、中度近视组各区域CT变化与眼压无明显相关性（均P＞0.05）；高度近视组角膜中央区厚度变化与眼压呈明显正相关（r=0.09，P＜0.01），而角膜周边区与眼压无明显相关性（r=0.01，P=0.96）。

表5.3组术后不同时间点等效球镜度变化情况（D）Table 5.Changes of equivalent spherical (D) at different time after operation in three groups

3 讨论

SMILE作为一种全新的全飞秒角膜屈光手术，因其具有诸多优点，如无角膜瓣、微创、舒适、恢复快、并发症少、疗效稳定等，备受眼科临床医师及患者的青睐。Visumax飞秒激光切削角膜基质均匀、整齐、精准、耗时短、对角膜组织的损伤小，术后保留了完整的角膜上皮、Bowman膜和大部分角膜前基质，较大程度地保持了角膜组织结构、形态功能的完整性和角膜抗张力强度、生物力学性能的稳定性[3-6]。因此，SMILE被认为具有良好的安全性、稳定性、有效性和可预测性。任何方式的角膜屈光手术，CT的评估均是术前筛查的重点之一，尤其是对切削组织较多的高度近视患者尤为重要。术前角膜厚度偏低、术后剩余角膜基质床厚度不足是角膜屈光手术后发生角膜扩张的主要危险因素之一[7]，曹雪倩等[8]研究发现中央角膜厚度（CCT）越大，剩余角膜基质床越厚，角膜切削深度越小，角膜生物力学性能越稳定，SMILE术后并发症越少。本组纳入病例数量较多，囊括各组近视患者，随访包括1年内的6个时间点和角膜3个不同区域，通过Pentacam三维眼前节分析系统测量SMILE术后CT并分析CT变化趋势以及可能的相关性因素，进一步论证其优越性。

从本研究结果推出SMILE术后1 d～1周角膜厚度增加明显，但术后1周～1个月出现CT变化的负增加，且比较发现低度近视组△CT负值最大，而高度近视组负值最小，此结果鲜有文献报道。近视患者虽然屈光度不同，但在激光扫描时的能量水平、扫描时间、激光点间距基本相同，故手术时的钝性分离操作则是引起角膜水肿和愈合反应的主要因素[9]，低度近视组术中制作的透镜较薄，与角膜基质结合紧密，分离和取出会较困难，术后产生水肿反应也较明显。董子献等[10]用光学显微镜观察SMILE术后新西兰兔角膜组织发现术后1周时角膜基质水肿明显，胶原纤维紊乱，间隙在基质层间清晰可见；术后1个月时角膜水肿消退且各层结构完整，胶原纤维整齐排列；术后3个月时角膜各层结构均表现稳定状态。可以解释本组术后1周时CT大于术后1个月且低度近视组变化更显著、术后3个月CT基本稳定的结论。术后1个月至1年角膜各区域厚度持续增加，随访时间越久同一区域相邻时间点角膜增厚量越小，并且从角膜中央到周边增厚呈现递减趋势，术后3个月角膜增厚差异已无统计学意义。我们推测，术后角膜的增厚通常源于以下原因：首先，与角膜上皮的持续增生与重塑有关[11，12]。SMILE术后由于透镜的取出，角膜基质层出现不规则的形态和结构改变，激发角膜上皮通过增生和重塑的补偿机制来维持角膜光学面的完整性，通常见于角膜基质损伤和角膜交联手术后[13]。这种角膜上皮重建通常在SMILE术后3个月时趋于稳定，且在高度近视患者中可能会更明显[14]，这与本研究结论基本一致。其次，活化和增生的角膜基质细胞在SMILE术后某些细胞因子的作用下转化为肌成纤维细胞，增加了细胞外基质的合成和活性，如纤维连接蛋白的活性增加，从而完成了基质重塑。张振永等[15]应用全飞秒激光扫描兔角膜基质后发现术后1周时基质细胞活化，产生肌成纤维细胞，1个月时肌成纤维细胞增加更明显，而3个月时该细胞数量减少且功能降低。另外，SMILE透镜取出后发现有微量的黏液样分泌物存在于角膜基质间隙中，主要聚集在手术切削最多的中央区域[16-18]，也使CT增加。在本研究中CT量在各组之间比较差异无统计学意义，但数据结果显示CT增加与近视屈光度大小存在相关性，屈光度越大角膜增厚越明显，同张琳等[19]对SMILE术后CT变化的研究结果一致。

SMILE术后角膜中央区厚度变化量与AD、SE均呈正相关，与RBT呈负相关，进一步证实术前SE越高，术中AD越大，RBT越低，手术后角膜上皮补偿性增生越多，基质重塑越明显，基质间隙中黏液填充越多，角膜中央增厚越显著。高度近视组术后CCT变化与眼压呈明显正相关，可能是因为高度近视组切削的角膜基质组织较多，角膜前基质内胶原纤维保留减少，应力和应变关系发生改变[20]。郑林等[21]采用RTVue-OCT测量SMILE术后角膜上皮厚度变化，结果显示角膜上皮在术后1周、1个月、6个月逐渐缓慢凸透镜式增厚，且与术前SE、AD存在相关性，与本研究结果接近，推测角膜上皮的重塑在SMILE术后角膜修复中占主导作用。

综上所述，我们通过研究SMILE术后CT的变化趋势，可以帮助我们了解角膜组织的增生愈合反应过程及其基本规律，进一步证实了SMILE手术的安全性和稳定性；同时对临床研究角膜外伤、圆锥角膜、屈光手术后并发症以及其他角膜疾病的修复有着重要的临床意义。张丰菊和宋彦铮[22]研究发现SMILE与角膜基质透镜切除术（Femtosecond lenticule extraction，FLEx）以及准分子激光原位角膜磨镶术（Laser-assisted in situ keratomileusis，LASIK）相比，角膜厚度和屈光状态达到稳定性更早，具有更高的安全性。本研究结果显示术后不同时间SE比较差异无统计学意义，即在术后1天屈光度数基本稳定。探讨SMILE术后影响角膜厚度变化的相关因素对术前适应证的评估、手术设计、术后患者的随访均有临床指导意义。当然本研究也存在一定的局限性，比如Pentacam检测系统是利用光学原理对CT进行测量，检查无创、实时，但容易受角膜透明度的影响[23]，并且图像采集过程较长，患者耐受性差，通常需多次采集等。我们将继续对本组对象延长随访期，同时增加纳入病例数量，在临床工作中总结SMILE的优势与不足，为近视患者提供更优质的视觉体验。

利益冲突申明本研究无任何利益冲突

作者贡献声明张雪梅、徐新花：收集数据，参与选题、设计及资料的分析和解释；撰写论文；根据编辑部的修改意见进行修改。刘勤、宋新志：参与选题、设计、资料的分析和解释，修改论文中关键性结果、结论，对编辑部的修改意见进行核修。杨君：参与选题、设计和修改论文的结果、结论