血浆中3-MST、H2S水平与缺血性脑卒中后疲劳的相关性分析

成 瑜，高 源，李朝远，王 宏

(石河子大学，新疆 石河子 832000)

随着我国人口老龄化的到来，脑卒中发病率也逐年上升，而缺血性脑卒中后疲劳(post-strobe fatigue,PSF)是脑卒中后病人常见的并发症[1-2]，发病率高达30%～76%[3]。Hitoshi等人研究表明，卒中后疲劳的确是卒中后特有的一种并发症[4]。有研究证明，脑梗死患者血浆3-MST及H2S水平较健康人明显降低[5]，而脑梗死后缺血缺氧会产生一系列氧化应激反应致使疲劳的产生。近年来研究发现，H2S作为一种新型内源性气体，具有抗氧化应激、舒张血管等改善脑组织损伤的多种效应，而内源性H2S主要由巯基丙酮酸硫基转移酶( 3-mercaptopyruvate sulfur transferase，3-MST)催化L-半胱氨酸生成的[6-8]，并且Modis等人通过实验证明了氧化应激生成的过氧化氢(H2O2)抑制了3-MST的活性及3-MST/H2S通路，同时还影响了3-MST 的内源性辅酶因子，从而抑制了3-MST的活性，导致3-MST和H2S水平的下降[9]，所以3-MST、H2S可能与缺血性脑卒中后疲劳相关。本实验收集了缺血性脑卒中患者的基本资料、实验室检查等指标以及测定血浆中3-MST、H2S水平，完成焦虑抑郁及疲劳相关量表的评定，讨论脑梗死后疲劳患者与脑梗死后非疲劳患者血浆中3-MST、H2S水平的差异及PSF的相关影响因素。

1 资料与方法

1.1一般资料：连续收集2018年10月～2019年5月在石河子大学医学院第一附属医院神经内科住院治疗的缺血性脑卒中患者120例，其中男82例，女38例，均符合2012年缺血性脑卒中诊断和诊疗质量控制行业标准制定的诊断标准，并经头颅核磁或CT证实；纳入标准：①年龄>18周岁，≤80周岁，首次发病并于24 h内入院；②入院24 h内行血液化验(包括实验室检查等)；③Rankin修订量表(Modified Rankin Scale，MRS)≤2分；美国国立卫生研究院卒中量表NIHSS(National institutes of health stroke scale)评分≤5分；(4)在调查之前获得患者及家属的知情同意。排除标准：①合并严重慢性消耗性疾病(心肺功能不全、自身免疫性疾病、癌症)，神经变性疾病(阿尔兹海默病、帕金森病等)等疲劳高发病；②存在视听、严重构音障碍、失语或痴呆等，导致不能配合完成量表调查的患者；③排除卒中前诊断明确患有严重精神疾病史(精神分裂症、焦虑症、抑郁症等)患者；④排除接受溶栓治疗的患者以防止治疗差异导致的偏倚；⑤排除正在服用抗焦虑、抑郁或镇静催眠药等可能导致疲劳的药物的患者；⑥存在卒中前疲劳[10](目前认为患者在卒中发病前疲劳感觉持续超过3个月可考虑为pre-stroke fatigue , PrSF)。

1.2量表评定与分组情况：本课题采用疲劳严重度量表FSS评估患者的疲劳状况。该量表共9个条目，采用Likert 7级评分，从1分(非常不同意)～7分(非常同意)，所有条目得分的平均分即为FSS的总分。本研究将FSS总分≥4分为卒中后疲劳组(PSF组，n=53)，FSS总分<4分为非卒中后疲劳组(非PSF组，n=67)，分值越高说明疲劳越严重。疲劳组中男38例，女15例，年龄34～79岁，平均(63.38±11.67)岁；合并高血压36例，糖尿病19例，冠心病10例，吸烟24例，饮酒4例。非疲劳组67例患者中，男44例，23例，年龄32～79岁，平均(65.75±11.18)岁；合并高血压51例，糖尿病15例，冠心病19例，吸烟22例，饮酒14例。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。用汉密顿抑郁量表(Hamilton depression rating scale，HAMD)评价抑郁的程度，用汉密顿焦虑量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)评价焦虑的程度。

1.3仪器与试剂：人血浆3-MST ELISA试剂盒、人血浆H2S微量化学法测定试剂盒(上海谨研科技有限公司)，酶标仪、离心机等设备由石河子大学医学院实验室提供。

1.4标本处理方法：血浆3-MST、H2S检测全部纳入的病例对象均在入院次日清晨空腹抽取肘静脉血5 ml，立即加入 EDTA 抗凝管中，3 000 r/min 离心15 min 取上清液置于-80℃ 冰箱保存待测。采用ELISA检测各组血浆中3-MST，微量化学法检测H2S，具体实验过程步骤操作按照说明书上进行。

2 结果

2.1影响PSF的单因素分析:①基本资料比较：PSF组患者总胆固醇水平、抑郁评分高于非PSF组，而高密度脂蛋白水平低于非PSF组，差异均有统计学意义(P<0.05)；②检测因子比较：PSF组血浆3-MST 水平低于非PSF组，差异有统计学意义(P<0.05)；PSF组血浆H2S水平低于非PSF组，差异有显著统计学意义(P<0.01)。详见表1。

表1 缺血性脑卒中后疲劳发生的单因素分析

2.2卒中后疲劳的多因素分析:将上述单因素分析中有统计学意义的变量纳入 Logistic多元回归分析， 结果显示，总胆固醇、抑郁是缺血性脑卒中后疲劳的独立危险因素(P<0.05)；高密度脂蛋白、H2S是缺血性脑卒中后疲劳的独立保护因素，(P<0.05)；3-MST不是缺血性脑卒中后疲劳的独立危险因素(P>0.05)。详见表2。

表2 卒中后疲劳的多因素Logistic回归分析

3 讨论

本课题得出PSF发病率为44.2%，是脑卒中后重要的并发症，有研究表明PSF大多发生在脑卒中后恢复期，而且疲劳感可能持续存在[11]。PSF对卒中后康复、日常生活带来负面影响，阻碍脑卒中病人神经功能和肢体运动功能的恢复、降低其生活质量以及回归社会、重新工作的能力，更为严重的是，影响患者的康复治疗及远期预后[12]，虽然目前对于PSF的研究已有许多，但到目前为止，临床上对PSF的关注度仍不足，其形成机制依旧不清楚[13]，所以探索在PSF发生、发展过程中多重因素的作用，明确其发病机制是目前的一个研究方向。

最新研究发现PSF可能与社会心理因素、氧化应激反应等相关[14]。Chang juan Wei等人研究发现脑卒中后使患者产生独特的生理和心理功能障碍，也有研究发现 PSF 独立于抑郁症状存在于卒中患者中[15]，本研究得出抑郁是缺血性脑卒中后疲劳的独立危险因素(P<0.05)，符合Naess H、Wu S等人的研究结果[16-17]；同时还得出缺血性脑卒中后疲劳组总胆固醇水平高于非疲劳组，结果与李欣[18]等人研究一致，此外本课题还得出总胆固醇是缺血性脑卒中后疲劳的独立危险因素，缺血性脑卒中后疲劳组高密度脂蛋白水平高于非疲劳组，高密度脂蛋白是缺血性脑卒中后疲劳的独立保护因素，与李欣等人研究结果不符，可能与样本量的多少选择有关。动脉粥样硬化性脑梗死是最为常见的脑卒中，总胆固醇的异常又是引起动脉粥样硬化重要的危险因素之一，所以控制好总胆固醇水平对脑卒中的发生及卒中后疲劳的发生都尤为重要。

Bos EM等人的研究表明，H2S具有抗氧化应激、抗炎症反应等保护血脑屏障效应[19]，黄坦等人表明，脑组织90%的H2S都是通过3-MST途径生成[20]，而根据本次课题得出的实验数据结果提示，PSF组患者血浆中3-MST、H2S水平均低于非PSF组并且有差异性，而进一步logistic回归分析得出H2S是脑卒中后疲劳的独立保护因素(P<0.05)，而3-MST不是脑卒中后疲劳的独立因素(P>0.05)，所以说明H2S下降会导致脑卒中后疲劳的产生，而3-MST在这个过程中的作用较小，也就是说脑卒中后疲劳可能不是主要通过影响3-MST/H2S通路发生的，还存在另外的通路共同影响疲劳的产生。此外，研究提示在脑组织中大部分H2S都是通过3-MST途径生成的，而本课题测定的样本为肘静脉血，也可能与外周组织3-MST水平低于脑组织有关。

综上所述，缺血性脑卒中后疲劳的影响因素是多方面的，可能与生理、心理因素以及个人生活方式习惯等综合相关。虽然近年来关于缺血性脑卒中后疲劳的研究逐渐开展，但是研究PSF的相关危险因素及产生机制对于临床早发现、早诊断、早治疗有很大意义。今后我们可以考虑通过降低脑卒中患者总胆固醇水平、对PSF患者进行情绪干预、又或者补充外源性H2S及高密度脂蛋白含量来减轻患者的疲劳感，从而提高患者的生活质量，为今后临床上提供更多新方法。本次课题未进行后期随访研究分析，纳入样本量小，所以今后仍需进一步开展PSF相关的随访研究，或者进行多中心研究来探讨疲乏，进一步明确PSF的相关知识为临床提供更多依据。