成人重症水痘合并多器官衰竭二例并文献复习

王春又 王 欢 宋志强 翟志芳

陆军军医大学第一附属医院皮肤科，重庆，400038

1 临床资料

患者1，女，30岁。因全身红色丘疹水疱8天，伴发热6天于2019年5月14日来我院就诊。患者2019年5月6日发现胸前区散在4～5颗粟粒大淡红色丘疹，无瘙痒，次日皮疹增多，且出现绿豆大水疱、脓疱，周围红晕，曾在当地社区医院就诊，考虑“过敏性皮疹”，口服“双氯芬酸钠及抗过敏”药物治疗(具体不详)，5月8日患者面颈部、口腔、胸背部、外阴出现上述皮疹，无明显瘙痒，伴有腰背部疼痛，并出现发热，体温波动于37～40.5℃，间断予“退烧药物”(具体不详)治疗，仍反复发热，遂至我院就诊。体格检查：T 37.9℃，P 93次/分，R 20次/分，BP 117/76 mmHg。双肺呼吸音稍粗，未闻及明显干湿罗音，心腹查体无明显异常。皮肤科情况：口腔黏膜、舌缘见绿豆大糜烂面，头皮、面部、躯干、四肢较密集分布3～7 mm丘疹、丘疱疹、水疱、血疱，部分疱液混浊，部分水疱有脐凹样改变，皮损以头面、躯干为重(图1)。全身浅表淋巴结未扪及。平素体健。

图1 面、胸腹部多发密集分布3～7 mm丘疹、丘疱疹、水疱、血疱 图2 面、颈胸部散在分布3～7 mm丘疱疹、水疱、血疱

入院后查肝肾功能+心肌酶谱：谷丙转氨酶2048.70 U/L、谷草转氨酶3077.09 U/L、谷氨酰转移酶549.80 U/L、碱性磷酸酶282.00 U/L、白蛋白29.60 g/L、总胆红素16.12 μmol/L、结合胆红素1.00 μmol/L、总胆汁酸174.91 μmol/L、乳酸脱氢酶19815.50 U/L、肌酸激酶66.80 U/L、肌酸激酶同工酶30.29 U/L，余阴性；凝血：凝血酶原时间(PT)17.90 s、PT-INR 1.56、PT%40.90%、D-二聚体(D-Di)92.04 mg/L(FEU、纤维蛋白降解产物(FDP)333.70 mg/L；TEG凝血因子全貌分析：凝血因子活性(R)11.90 min、纤维蛋白原水平(K)19.80 min、纤维蛋白原水平(Angle)20.70deg、血小板功能(MA)20.30 mm、凝血综合指数(CI)-19.00；降钙素原测定(PCT)0.49 ng/mL；B型利钠肽测定(pro-BNP)212.4 pg/mL；血常规：白细胞数目(WBC)7.40×109/L、红细胞数目(RBC)4.67×1012/L、血红蛋白(HGB)138 g/L、血小板数目(PLT)14×109/L、中性粒细胞数目(Neu#)5.27×109/L、中性粒细胞百分比(Neu%)71.2%；尿常规：蛋白质2+、胆红素1+μmol/L、白细胞酯酶+-、尿隐血3+、尿微量白蛋白>0.15，心肌损伤标记物：心肌钙蛋白(CRDAC-T)0.003 μg/L、血清肌红蛋白21.0 ng/mL、肌酸激酶同工酶(CK-MB)0.46 ng/mL；腹部CT：肝脏Glisson鞘积液；盆腔少量积液；扫及右臀部软组织局限性肿胀、积气。胸部CT：双肺多发异常密度影，提示炎性病变。正常心电图。患者入院次日便血，大便常规：隐血试验(OB)+++、大便白细胞2+/HPF；伴阴道流血，且血红蛋白持续下降，05月16日复查血常规：白细胞(WBC)7.46×109/L、中性粒细胞(Neu#)5.47×109/L、中性粒细胞百分比(Neu%)73.2%、红细胞(RBC)2.11×1012/L、血红蛋白(HGB)62 g/L、血小板(PLT)67×109/L；同时患者出现呼吸衰竭症状，血气分析(未吸氧)：PH 7.508，PCO227 mmHg，PO247 mmHg，HCO3-21.4 mmol/L，SO287%，PO2/FIO2233。诊断为1、重症水痘；2、皮肤继发细菌感染；3、多器官功能损害(心、肝、肾、骨髓、呼吸、胃肠道)；4、消化道出血；5、中度贫血；6、原发性水痘性肺炎。

入院后给予免疫球蛋白4 mg/kg·d剂量冲击治疗，特比澳、血小板、血浆、冷沉淀、凝血酶原复合物输注，替加环素抗感染，保肝降酶治疗。患者消化道出血，予禁食水、抑酸止血，输注红细胞纠正贫血治疗，患者上述症状逐渐缓解，血小板、凝血项、肝功转氨酶指标逐渐恢复正常，原有水疱完全结痂，患者住院14天痊愈出院。

患者2，男，18岁。因“全身皮疹8天，腰骶部疼痛6天，发热3天”入院。患者于2019年6月9日面部出现绿豆大红色丘疹、水疱，伴瘙痒，后头面部、前胸躯干部迅速出现上述皮疹，口腔、舌均有水疱，伴瘙痒，当时未诊治。6月11日患者出现腰骶部疼痛不适，呈阵发性加重，6月14日患者出现发热，最高体温37.8℃，伴心悸、乏力、纳差，患者感腰骶部疼痛加重，翻身及活动时明显，导致患者难以站立，伴行走困难，外院行彩超排除了泌尿系结石，于6月15日至我院急救部就诊。体格检查：心肺腹查体无明显异常。皮肤科情况：头面、躯干、四肢散在分布3～7 mm丘疱疹、水疱、血疱，部分疱液混浊，部分水疱已结痂，以头面为重。上下唇黏膜均可见绿豆大浅溃疡(图2)。全身浅表淋巴结未扪及肿大。既往有自身免疫性溶血性贫血病史2年余，纯红细胞再生障碍性贫血病史6个月，目前予以“甲泼尼龙24 mg/d、环孢素200 mg/d、十一酸睾酮软胶囊80 mg/d”治疗。

入院后(2019-06-15)查血常规：WBC 32.23×109/L、HGB 122 g/L↓、PLT 61×109/L↓、Neu%98.1%↑；降钙素原测定(PCT)0.12 ng/mL↑；肝功+心肌酶谱：ALT 290.20 U/L↑、AST 590.50 U/L↑、GGT 65.20 U/L↑、总胆红素47.88 μmol/L↑、尿素8.32 mmol/L↑、CK 206.20 U/L↑、CK-MB 25.03 U/L↑、LDH 9545.83 U/L↑；凝血酶原时间(PT)17.40 s↑、PT-INR 1.52↑、PT% 42.70%↓、凝血酶时间(TT)25.30 s↑、D-二聚体(D-Di)489.36 mg/L(FEU↑、纤维蛋白降解产物(FDP)684.50 mg/L↑；腰椎MRI、泌尿系超声无明显异常，输血前ICT阴性。心电图：窦性心律；左心室高电压；ST-T改变；CT(腹部)：肝右叶钙化灶；脾大，脾内多发小结节影，血管瘤？CT(胸部)检查提示：双肺下叶纤维灶。2019-6-17以“重症水痘急性肝功能衰竭”转入我院感染科，查肝肾功+心肌酶谱：AST 2158.0 IU/L↑、CK 804.00 IU/L↑、αα-HBDH 3669.00 IU/L↑、CK-MB 154.30 IU/L↑、血淀粉酶正常；TT 35.50 s↑、D-Di 382.85 mg/L(FEU↑、FDP 367.80 mg/L↑、PT 21.5 s↑Fib 0.607 g/L↓、PTA 33.6%↓、PT-INR 1.81↑；WBC 65.51×109/L、Neu% 89.9%↑、Bas#0.52×109/L↑、HGB 114 g/L↓、PLT 22×109/L↓；CRDAC-T 0.091 μg/L↑、血清肌红蛋白57.9 ng/mL、CK-MB 4.84 ng/mL。肝炎病毒标志物及自免肝检测均阴性。NAP积分306分，阳性率100%。入院后予静注人免疫球蛋白4 mg/kg·d、阿昔洛韦静滴，输注血浆、血小板、冷沉淀、哌拉西林他唑巴坦、泰能、盐酸万古霉素及保肝对症；6月18日患者突然出现口鼻淡红色液体流出，呼吸、心跳停止，先后从口鼻及气道吸出较多淡红色液体100 mL，经抢救无效宣布死亡。死亡诊断为：1、重症水痘；2、急性肝功能衰竭；3、纯红细胞再生障碍性贫血；4、自身免疫性溶血性贫血；5、皮肤细菌感染；6、DIC(继发性纤溶亢进、低凝消耗)；7、肺出血；8、病毒性心肌炎；9、脓毒症？10、白血病？

2 讨论

水痘是由水痘-带状疱疹病毒(varicella zoster virus, VZV)引起的传染性疾病，主要表现为向心性分布的丘疹、丘疱疹、水疱、脓疱、结痂，因皮损陆续分批出现，不同时期的皮损共存为水痘的特征，可伴有发热、乏力、全身酸痛等全身症状。水痘传染性强，多见于儿童，大多数病例预后良好,约3%的患儿可发展为重症水痘，导致多器官功能受损，甚至危及生命[1]。成人水痘相对少见，但成人感染后临床症状往往更重，且更容易出现各种并发症。临床上肝功能损伤、肺部感染、心肌炎、脑炎、血小板减少均是成人重症水痘感染的常见并发症[2]，部分患者可能会出现噬血细胞综合征[3]、DIC、多器官衰竭等严重并发症，其中以肺炎和脑炎最为常见[4]。脓毒症易导致血压下降、心率增快、少尿等表现或多器官衰竭，是重症患者死亡的主要原因之一，其病死率可达 20%～50%[5]。

重症水痘通常发生在以下人群：发病前使用免疫抑制剂、生物制剂或恶性肿瘤、HIV感染等免疫低下的患者[6-9]。本文第1例患者为免疫功能正常者，在发病后曾在当地社区医院考虑“过敏性皮疹”，不除外短期内使用过糖皮质激素，病程中出现了心、肝、肾、造血系统、肺的多器官功能障碍，虽然病情极为凶险，但经予静滴人免疫球蛋白4 mg/kg·d冲击、血小板等积极对症治疗后病情最终痊愈。第2例患者本身有血液系统疾病，长期使用免疫抑制剂导致患者免疫功能下降，但病情更为危重，尽管同样给予了上述相应治疗，但仍然无法阻止病情迅速恶化导致患者死亡。本文2例成人水痘患者均出现了以肝脏及血液系统损害为突出表现的多脏器损害，但其不同的基础免疫状况导致了其不同的预后。此外，对于孕妇等特殊人群患水痘的诊治应该更加谨慎。妊娠期水痘可导致胎儿严重的后遗症[10]。在妊娠5～24周感染水痘，1%～2%的病例中可能有30%出现先天性水痘综合征。如果母亲在分娩前5天到分娩后2天之间出现水痘，那么病毒通过胎盘、接触或体液感染传播给婴儿的风险很高。由于这些婴儿尚未获得保护性母体抗体，在未使用阿昔洛韦治疗的情况下，高达20%的病例可能出现致死性的新生儿水痘。

重症水痘临床表现以体质弱、高热、精神萎靡、嗜睡、疱疹为主，也会伴有全身肌肉酸痛、烦躁、恶心、头痛等症状[1]，不易确诊。因此，在诊断过程中，应综合临床症状观察辅助其他手段进行诊断。如水痘患者出现腹痛、腰痛症状时应高度警惕合并有内脏播散性水痘-带状疱疹病毒感染，剧烈腹痛通常为早期症状，可出现胃、肠、脾受累[11-13]，并且腹痛症状通常在皮疹出现之前，平均间隔时间约为6.5天[8,14,15]。内脏VZV感染常表现为上腹部疼痛，偶尔累及右上腹部或放射至背部[16]，有报道认为腹痛是由于VZV在腹腔和肠系膜神经节增殖引起[17]，但具体机制目前尚不明确。当水痘患者出现腹痛时应注意完善肝功能、凝血项及腹部的影像学检查。对于某些不典型病例时可通过聚合酶链式反应(PCR)来检测疱液、脑脊液、组织、支气管肺泡灌洗液、EDTA血液或羊水中的VZV-DNA[18]。PCR检测对于检测疑似中枢神经系统(CNS)水痘感染的脑脊液[19]和妊娠期水痘患者产前诊断中检测羊水具有特别重要的意义。部分少见的患者可仅表现为内脏水痘-带状疱疹感染[20]，病程中不伴有皮疹，最终通过尸检使用PCR技术在血液中检测到VZV确诊，这对水痘的诊断面临着更大的挑战。

重症水痘的治疗对临床医生具有极大挑战，早期积极抗病毒及对症支持治疗对改善预后具有重要意义，尤其是对于免疫功能低下患者。阿昔洛韦与丙种球蛋白联合疗法被认为是安全有效的[21]，阿昔洛韦是VZV感染抗病毒治疗的首选药物，口服生物利用度只有15%～30%，在严重的VZV感染中，特别是在免疫缺陷患者中，必须静脉注射[22]。特别应注意的是，当头面、胸背部皮肤出现瘙痒性的孤立的斑丘疹、丘疱疹、水疱，在诊断不明确或出现不明原因发热时，严禁盲目系统使用糖皮质激素抗过敏或用来控制发热，以免干扰病情判断。水痘患者禁用阿司匹林等水杨酸药物，以避免引起Reye综合征，该综合征为小儿时期一种原因不明的急性脑病综合征，其发生常与一些特异性病毒感染流行有关，如流感-B、水痘等。近年研究资料表明，水杨酸类药物的使用与本病的发生有密切关系。开始时患者出现恶心、呕吐，继而出现中枢神经系统症状，如嗜睡、昏迷或谵妄，并出现肝脏肿大，但无黄疸。ALT、AST、LDH和血氨均增高。本文2例患者第1例有可疑使用激素史，另1例则明确有长期使用免疫抑制剂史，大多数重症水痘的文献报道均与发病前使用激素相关[6,7,23-25]

为降低水痘，尤其是重症水痘的发生率，目前大多数国家推荐普遍接种水痘疫苗，一般为单剂量活体减毒疫苗接种，少数国家接种2剂。接种一剂足以降低水痘的死亡率和重症水痘的发病率，单剂量水痘疫苗接种后，对不同程度水痘的有效性约为76%～85%，但不足以阻止少数VZV的传播和发病。两次剂量后对水痘的有效性可达到100%[26]，为了进一步减少水痘的传播和爆发，需要2剂水痘疫苗接种。同时水痘疫苗的广泛使用可以减少接种人群中带状疱疹的发生率[27]。若已错过接种水痘疫苗最佳时机的患者，则建议长期接触的家庭成员接种水痘疫苗，若有水痘暴露史的高危患者可给予水痘带状疱疹免疫球蛋白(VariZig)治疗，建议在VZV暴露后尽快使用，接种时限在暴露后96小时内，但最迟要在暴露后的10天内[28]。如果没有水痘带状疱疹免疫球蛋白，替代方案为从接触后7～10天开始给予为期7天的阿昔洛韦或伐昔洛韦口服抗病毒治疗。