替加环素治疗碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌肺炎的临床疗效及其安全性

詹忠明，曹敏

作者单位：332000 江西省九江市，九江学院附属医院检验科（詹忠明）

332000 江西省九江市中医院检验科（曹敏）

作为一种常见的革兰氏阴性菌，肺炎克雷伯菌所造成的院内感染致病率非常高，且极容易侵入肺部继而引发肺炎，加上该菌种的耐药性既多重又广泛，因而使得治疗变得极为困难，极大增加患者病死率［1］。以往临床上主要采用硫酸阿米卡星注射液施予治疗，该药物可作用于部分敏感革兰阴性杆菌及葡萄球菌，药物活性较为持久，但由于该药物的灭菌范围和效果有限，因此治疗效果较为欠佳［2］。替加环素是一种新型的抗菌药物，具有广谱抗菌性。本研究旨在探讨替加环素治疗碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌肺炎的临床疗效及其安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取九江学院附属医院呼吸内科2017 年2月—2020 年3 月收治的碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌肺炎患者70 例，纳入标准：（1）年龄＞18 岁；（2）已确诊患有肺炎克雷伯菌肺炎；（3）接受气管插管行机械通气治疗时间＞10 d。排除标准：（1）对治疗药物严重过敏者；（2）存在精神障碍或认知障碍者；（3）未曾接受过广谱抗生素治疗者。通过随机抽签法将所有患者分为对照组与观察组，各35 例。对照组中男23 例，女12 例；年龄35～65 岁，平均（50.4±5.3）岁；病程2～7 年，平均（4.6±1.4）年。观察组中男20 例，女15 例；年龄35～66 岁，平均（50.4±5.2）岁；病程3～6年，平均（4.6±1.1）年。2 组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 对照组予以硫酸阿米卡星注射液（上海信谊金朱药业有限公司生产，国药准字H31021688，规格：2 ml：0.2 g）治疗，配以100 ml 0.9%氯化钠ipwkiyw 进行稀释，每隔12 h静脉滴注1 次，1 次剂量为7.5 mg/kg，剂量最大为7.5 g/d，连续治疗1 周。观察组予以替加环素（江苏豪森药业集团有限公司生产，国药准字H20123394，规格：50 mg）进行治疗，首次剂量为100 mg，给药途径为静脉输注，之后每隔12 h 静脉输注50 mg，每次均配100 ml 0.9%氯化钠溶液进行稀释，且每次注射时长均维持在1 h 左右，连续治疗2 周。

1.3 观察指标（1）比较2 组临床疗效，其判定标准为：显效：患者完全恢复，其发热、胸闷咳痰、喘息、咳嗽等临床症状完全消失或基本消失，肺部已无明显的干湿啰音；有效：患者发热、胸闷、咳痰、喘息、咳嗽等临床症状有所缓解，但症状未全部消失，肺部干湿啰音有所缓解但仍存在；无效：患者所有临床症状无明显改善，肺部干湿啰音较大，甚至病情进一步恶化。总有效率=显效率+有效率。（2）比较2 组细菌清除率及病死率。治疗后若患者痰液或支气管镜灌洗液标本中未培养出或不存在肺炎克雷伯菌，则为清除；若患者症状体征有所改善，导致痰液或气道分泌物中未培养出或不存在肺炎克雷伯菌，则为假定清除；治疗后若患者痰液或支气管镜灌洗液标本中仍可培养出或存在肺炎克雷伯菌，则为未清除；治疗无效的患者，出现未为其做或无法为其做肺炎克雷伯菌培养的情况，则假定该患者肺炎克雷伯菌未清除，即为假定未清除。细菌清除率=（清除例数+假定清除例数）/总例数×100%。（3）比较2 组治疗前后白细胞计数（WBC）、C 反应蛋白（CRP）及降钙素原（PCT）水平。采用双抗体酶联免疫吸附法检测血清WBC、CRP 及PCT 水平，试剂盒选用Mindray 血常规配套试剂和cobas601 配套试剂，检测操作均严格按照说明书来进行。（4）比较2 组不良反应发生率，包括少尿、血小板减少、皮疹及胃肠道不适等。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据处理，计量资料以表示，采用t 检验；计数资料以相对数表示，采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 观察组总有效率为91.43%，高于对照组的71.43%，差异有统计学意义（χ2=4.63，P＜0.05）。见表1。

表1 2 组临床疗效比较 ［例（%）］

2.2 细菌清除率与病死率 观察组细菌清除率高于对照组，病死率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 2 组细菌清除率与病死率比较 ［例（%）］

2.3 WBC、CRP 及PCT水平治疗前2 组WBC、CRP 及PCT 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组WBC及CRP水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.4 不良反应发生率 2 组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=1.70，P＞0.05）。见表4。

3 讨论

肺炎克雷伯菌的耐药机制主要为产碳青霉烯酶、主动外排作用增强及膜孔蛋白出现缺失或发生改变等，而产碳青霉烯酶为核心机制［3］。近年来，由于具有抗菌作用的药物及免疫抑制剂的大量使用，肺炎克雷菌的交叉耐药性变得越来越高，且多重耐药菌株越来越多，尤其是耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌，现有的抗生素多已无法对其起作用，以致抗生素药物选择变得越发困难，进而导致病菌清除率逐渐降低，患者的病死率不断增高［4］。在当前临床上，常用氨基糖苷类抗生素药物作为治疗碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌肺炎的抗菌药物。阿米卡星是一种半合成的氨基糖苷类抗生素药物，不仅能够破坏细菌的细胞壁，还能够阻抑细菌蛋白的合成，对耐青霉素类的金黄色葡萄球菌与革兰氏阴性菌等病菌能够起到较为良好的抗菌作用；但作为一种浓度依赖性药物，阿米卡星的组织穿透力较低，需要增加剂量才能使药物浓度升高，进而才能达到较好的杀菌效果，而当该药物的剂量增大时会对患者的肾脏功能造成一定损伤，因此该药物对碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌肺炎的治疗效果较为欠佳［5-6］。

表3 2 组治疗前后WBC、CRP 及PCT 水平比较（）

表3 2 组治疗前后WBC、CRP 及PCT 水平比较（）

表4 2 组不良反应发生率比较 ［例（%）］

替加环素属于甘氨酰四环素类抗生素，由米诺环素衍生而来，在体外对革兰阳性或革兰阴性需氧菌均具有较为稳定的活性，尤其是针对临床上的多重耐药菌（MDR）中的耐碳青霉烯类细菌具有极高活性［7］。阿米卡星的药物剂量处于常量时，阿卡米星的活性无法持久，故而难以在较大程度上灭杀碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌，而替加环素在药物通透性及抗菌活性方面极佳，从而有效清除碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌；此外，替加环素因具有D-环甘氨酸环基团，在进行抑菌、灭菌作用时能够产生较为奇特的耐药机制，可使细菌较难发生耐药的情况，让药物活性更加稳定持久，最终取得理想疗效［8］。在临床上，可通过WBC 水平的高低来反映急性感染的程度，同时，PCT 是一种血清蛋白质，也是用来评估个体细菌性疾病感染的一个重要指标，而CRP 是一种由肝脏合成、分泌的急性反应蛋白，临床上常用作炎性反应的敏感指标，当个体全身炎性反应得到缓解时，WBC、PCT 及CRP 水平便会跟着相应降低［9］。替加环素能够对细菌的扩散、繁殖及活性起到较为有效的抑制作用，进而有效改善患者全身炎性反应。究其原因，替加环素具有超广谱抗菌、超高药物通透性及超强抗菌活性的特点，该药物能与核糖体30S 亚单位进行结合，将氨酰化tRNA 分子阻挡在核糖体A 位外，进而有效阻抑氨酰化tRNA 分子与细菌的蛋白质相结合，使得碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌无法继续繁殖和扩散，最终达到缓解全身炎性反应的效果［10-11］。

本研究结果显示，观察组总有效率高于对照组，细菌清除率高于对照组，病死率低于对照组，治疗后观察组WBC、CRP及PCT水平低于对照组，且2组不良反应发生率间无差异，表明替加环素治疗碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌肺炎的临床疗效确切，可有效清除碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌，缓解患者炎性反应，进而降低患者病死率，且安全性较高，值得临床推广应用。