牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物对维持性血液透析患者合并皮肤瘙痒症的治疗作用

熊 艳 许传文 许 琛 徐艳梅

慢性皮肤瘙痒是维持性血液透析(MHD)患者的常见并发症。Kimata等[1]的研究发现：44%～90%MHD患者有不同程度的皮肤瘙痒，不仅影响其生活质量, 还会造成焦虑、抑郁、睡眠障碍等心理疾患；出现慢性瘙痒的血液透析患者死亡风险增加23%。MHD合并皮肤瘙痒的病因和发病机制尚不明确, 目前尚无特效治疗手段[2]，临床多采用抗组胺药物、中西医外用药物、营养神经药物、加巴喷丁等治疗，以上治疗方法虽有一定作用，但MHD合并皮肤瘙痒仍是长期困扰医护人员和患者的难题。本研究拟探索牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物(商品名为神经妥乐平，日本脏器制药株式会社生产)对尿毒症合并皮肤瘙痒症患者的临床疗效和安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2017年10月—2018年10月在武汉市第四医院血液透析中心接受MHD治疗超过3个月的尿毒症相关瘙痒症患者50例，皮肤瘙痒症状均持续超过8周, 且外用药物、血液灌流、物理治疗(理疗)等方法的疗效较差，排除有恶性肿瘤、其他皮肤病和代谢相关疾病导致的皮肤瘙痒。本研究方案符合《赫尔辛基宣言》所陈述的原则，患者或其家属均签署知情同意书。

1.2 方法 采用随机数字表法将患者分入研究组和对照组，每组 25例。所有患者均应用瑞典金宝KA96血液透析机，透析过程中应用碳酸盐透析液，将透析液流量控制于500 mL/min，血流量维持于200～250 mL/min，同时给予低分子肝素或普通肝素抗凝。两组患者均在透析结束时根据病情给予皮下注射促红细胞生成素(EPO)、静脉注射左卡尼汀、口服或静脉注射铁剂，以及控制血压、控制钙磷代谢失调、控制饮食等一般治疗。在此基础上，对照组透析后予口服加巴喷丁胶囊(商品名为迭力，江苏恩华制药厂)200 mg，每周3次，疗程4周。治疗组予牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物静脉注射[7.2 neurotropin unit(NU)，1次/d，疗程2周]+牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物片口服(4.0 NU, 2次/d, 疗程2周)。治疗期间所有患者尿素清除指数(Kt/V)>1.3。

1.3 观察指标和疗效判定标准 比较治疗前和治疗后4周两组患者相关肾功能和炎症指标，包括血钙、 β2微球蛋白(β2-MG)、 超敏CRP(hs-CRP)、 血磷、 全段甲状旁腺激素(iPTH)、血清肌酐(sCr)、血压、Kt/V、血红蛋白(Hb)。采用皮肤瘙痒VAS评分评价治疗效果，以10 cm长尺两端分别计0分(无瘙痒)和10分(难以忍受的瘙痒), 由患者根据其感受进行评分, 1～3分为轻度, 4～6分为中度，≥7分为重度。VAS评分下降0～2分为无效，下降3～5分为有效，下降≥6分为显效。计算总有效率，总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。采用改良Duo评分评价患者皮肤瘙痒程度，评分标准包括4个方面。①严重程度：瘙痒轻、不需搔抓为1分，需搔抓但无抓破皮肤为2分，搔抓后瘙痒不能缓解为3分，搔抓破皮后仍有瘙痒为4分，烦躁不安为5分。②分布范围：单部位为1分，分散多部位为2分，全身性为3分。③发作频率：短时间(<10 min/次)内发作4次或长时间(≥10 min/次)发作1次为1分，最高得分5分。④对睡眠的干扰：每次因皮肤瘙痒苏醒为2分，最高14分。上述①～③项于上、下午分别评定1次，最高可能得分为26分，24 h最高可能评分为 40分，总分越高提示皮肤瘙痒越严重[3]。比较两组患者治疗前和治疗后2、4周的瘙痒VAS评分、改良Duo评分。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前情况比较 两组患者的性别构成、年龄、透析龄、收缩压、舒张压、Hb等一般情况，血清β2-MG、hs-CRP等炎症相关指标，以及肾功能相关指标的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。见表1、2。

表1 两组患者基本资料对比分析 (N=25)

2.2 同组患者治疗前后比较 治疗后4周，两组患者的β2-MG、hs-CRP、血磷、iPTH、收缩压、舒张压均较本组治疗前显著下降(P值均<0.05)，Kt/V、Hb均显著升高(P值均<0.05)；而两组治疗后血钙、sCr与本组治疗前比较，差异均无统计学意义(P值均>0.05)。见表2。

2.3 两组患者治疗后比较 治疗后4周，研究组的β2-MG、hs-CRP、收缩压、舒张压均显著低于对照组(P值均<0.05)，而血钙、血磷、iPTH、sCr、Kt/V、Hb的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后血压、实验室检查结果和肾功能的比较

2.4 两组患者皮肤瘙痒VAS评分、改良Duo评分比较 治疗前，两组患者的皮肤瘙痒VAS评分、改良Duo评分的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。治疗后2周，研究组皮肤瘙痒VAS评分、改良Duo评分均较治疗前显著下降(P值均<0.05)；治疗后4周，两组患者的瘙痒VAS评分、改良Duo 评分均较同组治疗前下降(P值均<0.05)。治疗后2和4周，研究组的皮肤瘙痒VAS评分、改良Duo评分均显著低于对照组(P值均<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后皮肤瘙痒VAS评分和改良Duo评分比较 分)

2.5 两组患者的临床疗效比较 研究组患者总有效率为88%，对照组为68%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者临床疗效比较 (N=25)

2.6 安全性评价 治疗期间，研究组出现恶心1例，头昏1例；对照组出现嗜睡1例。研究组和对照组的总药物不良反应发生率分别为8%和4%，差异无统计学意义(P>0. 05) 。给予对症治疗后，两组患者的上述症状均得以缓解，对本次研究结果未造成不良影响。

3 讨 论

随着血液透析技术的不断提高，慢性肾功能不全患者的平均寿命不断延长，皮肤瘙痒症为其常见的并发症之一。国际透析预后与实践模式研究(DOPPS)[4]发现，不同程度尿毒症患者的皮肤瘙痒与其睡眠质量、抑郁状态、生活质量紧密相关，严重的皮肤瘙痒是尿毒症患者死亡的一个不可忽视的相关因素。尿毒症患者皮肤瘙痒症是一个复杂的病理生理过程，无法用单一因素来解释。 目前有如下学说阐述了尿毒症瘙痒可能的发病机制：皮肤干燥学说认为皮肤干燥的严重程度与瘙痒发生存在显著相关性;免疫炎症学说认为尿毒症瘙痒是一种系统性炎症反应，而非局部皮肤病变; 组胺与甲状旁腺激素机制认为组胺水平的升高可能与瘙痒发生有关，甲状旁腺激素刺激肥大细胞增生，进而导致组胺释放，尿毒症皮肤瘙痒症患者血清中组胺水平较无皮肤瘙痒者显著升高；阿片类物质假说认为尿毒症瘙痒是由内源性阿片系统紊乱引起[5-6]。研究[7]发现，透析龄与Kt/V是MHD患者皮肤瘙痒症的独立危险因素。目前主要采用改善透析方式、使用抗组胺药物、阿片受体靶向治疗、烟酰胺、甲钴胺、外用药物等几种方式联合治疗，虽在一定程度上缓解了患者皮肤瘙痒的症状，但尿毒症瘙痒仍是长期困扰医护人员和患者的难题之一。

加巴喷丁是一种人工合成的氨基酸，常用于治疗癫痫和神经痛。Manenti等[8]研究发现，每次透析后给予患者服用加巴喷丁(100～300 mg)，可有效减少尿毒症患者皮肤瘙痒的发生并减轻其程度。Amirkhanlou等[9]研究发现，加巴喷丁治疗2周后尿毒症患者皮肤瘙痒的程度显著减轻，且无严重不良反应发生。Vila等[10]研究发现，在传统疗法无效时，使用加巴喷丁可以达到相对满意的效果。

临床研究[11]发现，牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物具有抗炎、镇痛、神经修复、免疫调节等多种药理作用，但目前尚无药代动力学相关研究。研究结果表明，牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物具有抗瘙痒作用。在患者透析15 min 后，皮肤中补体C3a大量增加，牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物能明显抑制C3a水平，缓解瘙痒症状。牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物能降低瘙痒患者血清脂质过氧化物水平，抑制透析患者C3激活，从而达到止痒的效果。P物质是MHD患者瘙痒发生的另一个原因，牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物能降低P物质水平，可直接或间接地调节皮内神经密度，可能是其治疗表皮内神经增生引起的瘙痒的机制[12]。体外实验研究[13]发现，在干皮鼠模型中牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物从真皮进入表皮抑制神经的延伸，可以上调表皮神经排斥因子semaphorin 3A，从而降低瘙痒阈值。Kaneko等[14]的研究发现，每周1次注射牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物，注射7次后可显著改善保湿剂和抗过敏剂治疗无效者的瘙痒VAS评分和皮肤病生活质量量表(DLQI)评分，且对于代谢综合征、内分泌失调、心因性疾病等导致的皮肤瘙痒症也有止痒效果。

MHD合并皮肤瘙痒症的发病机制较为复杂，本研究在有效控制患者钙磷代谢、改善血液透析方式的基础上，观察了牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物与加巴喷丁的临床疗效，从定性评估结果看，两种药物均能够有效改善患者的瘙痒VAS评分和改良Duo评分，且本研究观察到部分患者注射牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物1周瘙痒症状即得到明显改善，2周时研究组患者皮肤瘙痒VAS评分和改良Duo评分均优于对照组，比加巴喷丁更快地缓解了瘙痒症状。同时，观察到研究组患者血β2-MG、hs-CRP均显著低于对照组，但两组患者血钙、血磷、iPTH的差异无统计学意义。也有研究[15-16]结果显示，该药物可以改善MHD患者的慢性疼痛、抑郁和不宁腿综合征。而在安全性方面，研究结果[17]显示，5 882例患者应用牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物注射剂后，85例(1.4%)发生不良反应，均未行特殊处理自行恢复。该药物对于透析患者也同样安全[15]。在日本，牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物注射液年使用量约为7 000万支。虽文献报道, 曾发生不能排除因果关系的休克，但在我国临床应用多年来(其针剂用药时间最长为56周)鲜见严重过敏反应的报道。文献关于牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物的药代动力学及其在肾功能不全患者中应用，仅有小样本的报道，因此该药物在肾衰竭和MHD患者中应用的安全性有待于大样本量、长时间的临床观察。

MHD 患者皮肤瘙痒症虽不是直接导致患者死亡的危险因素，但会影响患者的生活质量，给其在生理和心理上带来痛苦。本研究在优化血液透析方式、调节钙磷代谢失调、控制甲状旁腺功能亢进症、改善慢性炎症状态的基础上，采用牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物治疗MHD合并皮肤瘙痒症，取得较好的治疗效果，安全性、可行性高，可在临床推广使用。本研究样本量较小，为单中心研究，且仅行短期定性评估，所得结论还需进一步大规模临床随机对照试验的验证。