非酒精性脂肪性肝病并发2型糖尿病患者血尿酸水平变化及其临床意义*

赵晓春，钟 庆，刘书宏，梁尘格，郭熙清，温 林

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是全球慢性肝病的重要原因之一[1-3]。NALFD以肝小叶病变为主，病理学特征表现为肝细胞脂肪变性和脂肪沉积[4，5]。研究表明NAFLD与代谢综合征相关因素有关，例如肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)[6,8]。血尿酸(serum uric acid，SUA)是嘌呤核苷酸代谢产生的最终产物。研究表明SUA与肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗和T2DM呈显著正相关。SUA是T2DM和代谢综合征患者的独立危险因素，SUA异常增加可能参与这些疾病的进展[9]。近年来，一些研究探讨了SUA和NAFLD和T2DM之间的关系。NAFLD患者SUA水平显著升高[10]。SUA升高的普通人群NALFD患病率较高[11]。SUA水平升高能够预测T2DM患者肾功能不全和心血管事件的发生[12]。T2DM患者尿酸排泄也与NAFLD的发生有关[13]。本研究探讨了NAFLD并发T2DM患者SUA水平变化及其临床意义。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2015年6月～2019年12月我院收治的NAFLD患者316例，男性172例，女性144例；平均年龄为(55.2±11.5)岁。T2DM符合中华医学会糖尿病分会制定的《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》的诊断标准[14]。按照中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)》诊断NAFLD，即肝脏超声提示：肝脏近场回声弥漫性增强(“明亮肝”)，回声强于肾脏；肝内管道结构显示不清；肝脏远场回声逐渐衰减[15]。本组NAFLD并发T2DM患者218例，NAFLD未并发T2DM患者98例。排除标准：糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变；男性每周饮酒量>140 g，女性每周饮酒量>70 g；存在导致脂肪肝的特定疾病，如病毒性肝炎、药物性肝损伤、完全胃肠外营养、肝豆状核变性或自身免疫性肝病；恶性肿瘤。本研究经我院医学伦理委员会批准，患者及其家属签署知情同意书。

1.2 研究方法 采集患者身高、体质量、血压、脉搏和糖尿病病史等一般资料。计算体质指数(BMI)。使用上海西门子医学诊断产品有限公司生产的ADVIA型全自动生化分析仪测定空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS)、糖化血红蛋白(HbA1c)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、甘油三酯(TG)、谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、血肌酐(sCr)、SUA，计算估算的肾小球滤过率(eGFR)和胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。eGFR=175×[sCr(μmol/L)]-1.234×[年龄(岁)]-0.179×性别(男性=1，女性=0.79)；HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。参照Levey AS et al的研究报道，将SUA水平分为SUA-1：总体人群SUA<280 μmol/L或男性<300 μmol/L或女性<260 μmol/L；SUA-2：总体人群SUA 280～349 μmol/L或男性300～361 μmol/L或女性260～328 μmol/L；SUA-3：总体人群SUA>349 μmol/L或男性>360 μmol/L或女性>328 μmol/L[16]。

2 结果

2.1 一般资料 T2DM组与非T2DM组性别、BMI、HbA1c、HDL、TG、SUA、eGFR、FINS和HOMA-IR存在显著性差异(P<0.05)，而两组年龄、T2DM病程、FPG、TC、LDL、AST、ALT、GGT和sCr水平无统计学差异(P>0.05，表1)。

2.2 危险因素分析 将性别、BMI、HbA1c、HDL、TG、SUA、eGFR、FINS和HOMA-IR作为自变量，将NAFLD患者是否并发T2DM作为因变量，纳入多因素Logistic回归分析，结果提示性别、HbA1c、SUA、FINS和HOMA-IR是NAFLD并发T2DM的独立危险因素(P<0.05，表2)，而BMI、HDL、TG和eGFR不是影响NAFLD患者发生T2DM的独立危险因素(P>0.05)。

2.3 不同SUA水平人群T2DM患病率比较 根据不同的SUA水平，分析全部人群、男性和女性NAFLD患者并发T2DM的患病率，结果在全部人群和女性NAFLD患者中，SUA-1、SUA-2和SUA-3组人群T2DM患病率具有显著性差异(P<0.05)，而男性NAFLD患者SUA-1、SUA-2和SUA-3组间T2DM患病率无显著性差异(P>0.05，表3)。

表1 两组一般资料比较

表2 影响NAFLD患者并发T2DM的多因素Logistic回归分析

表3 不同SUA水平人群T2DM患病率(%)比较

3 讨论

目前，研究表明NAFLD与T2DM存在密切关联[5]。在我们的研究中，316例NAFLD患者共并发218例T2DM，T2DM患病率为69.0%。这一结果与Dai W et al的荟萃分析结果相仿[17]，同时也表明了T2DM在NAFLD患者中的高患病率，因此确定NAFLD患者并发T2DM的独立危险因素具有重要的意义。

众多临床研究报道称SUA水平升高与T2DM患病率增加相关[18，19]。另外，SUA水平升高后潜在患有T2DM的风险更高并会导致更严重的T2DM[19]。这些研究提示SUA可用于预测T2DM的发生，同时也提示SUA可能参与T2DM的病情进展。Zhu Y et al研究表明SUA可能通过抑制胰岛素信号导致机体产生胰岛素抵抗并诱导线粒体氧化应激，直接的效应是引起脂肪堆积和肝脏脂肪变性。所以，Sun DQ et al提出通过降低SUA水平可能是治疗NAFLD和T2DM方法之一。然而，在临床实践中SUA升高与T2DM之间的关联机制尚未明确，SUA的作用可能并非直接的，而是通过其他T2DM危险因素参与的。由表1可知，T2DM组与非T2DM组患者间性别、BMI、HDL、TG、SUA、eGFR、FINS和HOMA-IR等均存在显著性差异(P<0.05)。

为明确NAFLD患者并发T2DM的独立危险因素，我们的研究随后对上述临床因素进行了多因素Logistic回归分析，结果提示性别和SUA是独立的危险因素(P<0.05)。由这些研究结果我们可获知目前患者间的性别差异是否会影响到NAFLD患者T2DM患病率尚未可知。随后，本研究对SUA指标进行了分层分析，即分为SUA-1、SUA-2和SUA-3组，分别探讨总体人群、男性和女性NAFLD患者T2DM患病率情况。由表3可知，男性NAFLD患者在各个SUA分组别中T2DM患病率的差异均不具有统计学意义，而对于女性NAFLD患者来说，随着SUA水平的升高，T2DM患病率也随之显著上升，同时观察到总体人群NAFLD患者也发现了这一结果。在调整众多临床影响因素后，我们确实观察到了男性和女性NAFLD患者SUA水平与T2DM患病率间的差异存在着显著性差异。对于全部NAFLD患者，伴发T2DM者男性例数占比比女性高，结合上述SUA水平上升后女性NAFLD患者T2DM患病率增加的结果，提示男性SUA升高与T2DM患病率上升关联度比女性更强。