肌层浸润性膀胱癌新辅助化疗的进展

王墨培 综述 马力文 审校

(北京大学第三医院肿瘤化疗与放射病科，北京 100191)

膀胱癌是常见的恶性肿瘤，在美国位居恶性肿瘤发病率第4位，死亡率第8位[1]。据中国2015年发布的统计数据，膀胱癌的发病率位居男性恶性肿瘤第6位，死亡率位居第10位[2]。20%～30%膀胱癌初诊时为肌层浸润性膀胱癌(muscle invasive bladder cancer，MIBC)。围手术期化疗特别是术前新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NAC)可以改善MIBC患者的总生存，提高生活质量。NAC已经成为MIBC的标准治疗选择[3]。本文对MIBC的NAC进展进行文献总结。

1 NAC的发展及临床意义

MIBC的主要治疗手段为手术，但约50%患者术后2年仍会出现复发转移[3]。因此，围术期治疗一直是此领域的研究热点。1991年Wallace等[4]报道单药顺铂方案NAC序贯手术治疗与单纯手术比较无生存获益。但此后随着前瞻性随机对照研究的开展和治疗方案的优化，更多的临床证据证实NAC可以降低MIBC患者死亡风险，改善总生存[5～8]。Yin等[9]meta分析纳入15项临床研究，结果显示含铂方案的NAC序贯手术治疗比单纯手术显著改善总生存(HR=0.87，95%CI： 0.79～0.96)。目前，欧洲泌尿外科协会，美国临床肿瘤学会的临床指南已经推荐NAC用于MIBC的术前治疗[3，10]。在临床实践中，越来越多的MIBC患者接受手术前NAC。日本的一项多中心回顾性研究报告显示，1996～2004年接受NAC患者仅占10%，2005～2016年接受NAC患者已增至83%。多因素COX回归分析显示，与单纯手术比较，NAC序贯根治术使预期5年总生存(overall survival，OS)增加16%[11]。加拿大安大略省的一份研究报告对本地MIBC患者的治疗模式进行分析，结果显示1994～2013年接受NAC患者从4%增加到27%，研究还提出应该以多学科诊疗模式(multidisciplinary team，MDT)进行讨论，决定MIBC患者的NAC方案[12]。

2 新辅助治疗方案的研究进展

2.1 全身新辅助治疗

NAC主要采用静脉化疗方式，以MVAC(甲氨蝶呤+长春花碱+多柔比星+顺铂)和GC(吉西他滨+顺铂)方案最为常用。Kitamura等[13]开展的Ⅲ期临床研究对比MVAC方案NAC后行膀胱癌根治术与单纯膀胱癌根治术的疗效，入选130例MIBC(T2～4aN0M0)，随机分为NAC后手术组和单纯根治术组，NAC后手术组64例，单纯根治术组66例，结果显示NAC后手术组OS优于单纯手术组，但差异无统计学意义(P=0.07)，NAC后手术组和单纯手术组治疗后分期结果显示，pT0分别为34%和9%，NAC组病理降期显著高于对照组(P<0.01)。Zargar等[14]比较不同方案NAC的疗效，研究收集19个医疗中心935例膀胱癌，分期cT2～4aN0M0，其中602例(64.4%)采用GC方案，183例(19.6%)采用MVAC方案，其他方案144例(15.4%)，化疗3～4个周期后行根治术。结果显示NAC序贯手术后pT0N0为22.7%，获得≤pT1N0为40.8%，使用GC和MVAC方案获得pT0N0者分别为23.9%和24.5%(P=0.02),差异无统计学意义。Kim等[15]meta分析MVAC和GC方案NAC对MIBC患者术后病理完全缓解(pathologic complete response，pCR)率的影响：12篇回顾性研究结果显示，采用上述2种方案行NAC获得相似的pCR率，差异无统计学意义(OR=1.14，95%CI：0.85～1.70)；5篇前瞻性研究的亚组分析显示MVAC方案治疗与pCR增高有显著关联。Niedersüss-Beke等[16]采用前瞻性研究观察GC方案NAC治疗MIBC的疗效和安全性，结果显示GC方案治疗后患者5年OS率为61.8%，这一结果与SWOG8710研究[5]报道的MVAC方案5年OS率近似。同时，该研究显示GC方案毒副作用更低，未见3～4度肾功能损伤及中性粒细胞减少。因此，研究推荐GC方案是安全有效的NAC方案。综上所述，NAC治疗方案中GC方案和MVAC方案疗效相似，但是GC方案毒副作用更小，治疗更安全。

2.2 局部新辅助治疗——动脉灌注化疗

动脉灌注NAC治疗进展期膀胱癌早在20世纪80年代就有报道，但是受到开展介入治疗的条件限制，临床使用率一直不高。日本的一项术前经动脉栓塞化疗治疗膀胱癌的前瞻性研究，入选120例分期≥T2(或多病灶T1)N0M0膀胱癌，经髂动脉灌注栓塞药物顺铂和阿霉素，结果显示临床反应率(response rate，RR)为66%，其中39%的患者改善了分期；27例髂动脉灌注栓塞药物后临床分期为T2并后续行膀胱癌根治术，其中22例(82%)术后病理分期为pT1或以下。该研究提示，对于T2、T3a或多病灶T1切除困难的膀胱癌患者，进行髂动脉灌注栓塞药物治疗可以使患者获得临床降期，增加手术机会[17]。徐小军等[18]报道31例MIBC经髂内动脉给予丝裂霉素，吉西他滨和顺铂方案NAC，1周后行经尿道膀胱肿瘤汽化电切术，平均随访36个月，2例术后10个月内复发，1例死亡，其余未见肿瘤复发。此研究是探索性研究，但也初步显示经动脉新辅助治疗联合微创手术可以获得较好的短期疗效。Wahafu等[19]应用倾向性评分匹配方法，比较GC方案单次经动脉新辅助化疗(26例)与单纯手术(123例)的疗效，结果显示经动脉新辅助治疗组肿瘤病理分期比单纯手术组显著降低(P=0.002)，但是2组OS无显著差异。此研究同样证实经动脉新辅助治疗可以使患者获得肿瘤降期，但是长期生存获益尚未证实。目前，动脉灌注NAC的研究多为小样本回顾性研究，还需前瞻性大样本研究的临床证据。

2.3 NAC与保留膀胱治疗

对于MIBC(T2～4aN0M0)采取NAC治疗后再行根治术已成为标准治疗，但是部分患者术后不能正常路径排尿，生活质量下降[20]。如何使患者在NAC后仅行经尿道膀胱肿瘤切除术(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)而保留膀胱也是目前临床研究的热点[21]。Yap等[22]对60例MIBC(T2～4aN0M0)给予顺铂为基础的NAC 3～4个周期，然后行TURBT，再经病理分期，32例(55%)获得cT0，27例(45%)仍存在病变(>cT0)，此部分患者又行根治术治疗，共随访60个月，所有患者5年OS为65%，其中获得cT0且无复发的17例(52%)永久保留膀胱，OS为83%，肿瘤特异性生存期(cancer-specific survival，CSS)为100%。此研究通过长期随访证实，部分患者NAC后行TURBT可以保膀胱并获得良好预后。Brant等[23]回顾性研究入组357例cT2N0M0膀胱癌，排除不符合条件的72例，对285例进行分析，单纯行TURBT组139例和NAC后行TURBT组146例，其中NAC后行TURBT组患者更年轻，BMI更高，Charlson评分≥3分患者比例更少，研究结果显示单纯行TURBT组患者病理缓解率明显低于NAC后行TURBT组(20.1% vs. 62.3%，P<0.01)，单纯行TURBT组总生存时间明显短于NAC后行TURBT组(P=0.03)。此研究建议参考Charlson评分，选择年轻体质好的患者行NAC。

2.4 肾功能不全患者的NAC

关于肾功能不全的MIBC患者如何实施以顺铂为基础的NAC报道很少。Koshkin等[24]回顾性研究分析肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)<60 ml/min和≥60 ml/min患者对NAC的耐受性、病理缓解率、有效率及承受根治术的能力。共入选30例低GFR(34～59 ml/min)和94例正常GFR(≥60 ml/min)。低GFR组患者平均年龄略高(71岁vs. 65岁)，其他基本特征2组人群相似。低GFR组提前中断NAC治疗的比率高于GFR正常组(30% vs. 13%)。低GFR组采用顺铂分次给药方案，与标准给药方案相比，耐受性及疗效并无显著性差异。2组NAC治疗周期(平均为3周期)、根治手术患者比率(均为93%)及NAC后GFR与基线相比的变化值均无明显差异，但是GFR正常组pCR率高于低GFR组(24% vs.14%)。该研究提示低GFR患者经方案调整可以完成并耐受治疗。Hussain等[25]的一项小样本单中心研究，对23例GFR 40～60 ml/min给予顺铂分割化疗方案NAC(顺铂35 mg/m2第1、8天给药，每21天1个周期)，结果显示顺铂分割方案NAC对于肾脏功能不全组患者安全性好，11例NAC后获得完全缓解。Loh等[26]评价含铂方案对于患者治疗前后GFR水平的影响，纳入81例，其中26例基线GFR<60 ml/min，55例≥60 ml/min。经过联合铂类药物方案治疗后，2组患者GFR下降水平差异无显著性(P=0.17)，证实对于基线GFR<60 ml/min的患者，经过含铂化疗后GFR水平并没有明显下降。这些临床研究提示，对于肾脏功能不全人群，经谨慎评估后也可选择顺铂为基础的NAC。

2.5 新辅助靶向药物治疗

靶向药物治疗主要包括免疫靶向和分子靶向两大类。免疫检查点抑制剂目前广泛用于转移性膀胱癌的治疗。程序性死亡蛋白1(programmed death-1，PD-1)抑制剂帕博利珠单抗和抗程序性死亡蛋白配体1(programmed death ligand-1，PD-L1)单克隆抗体阿特珠单抗，基于各自的临床试验结果，已获美国FDA批准用于铂类治疗失败的转移性尿路上皮癌[27～30]。Necchi等[31]开展一项开放性Ⅱ期研究，入组50例尿路上皮肿瘤，分期均为T≤3bN0，患者接受帕博利珠单抗治疗3周期后行根治手术，主要研究终点为达到pCR(pT0)患者比率。研究结果为21例 (42%)获得pCR，27例(54%)治疗后降期(pT<2)。在PD-L1表达CPS≥10%亚组中，54%(19/35)为pCR，PD-L1表达CPS<10%中仅13%(2/15)达到pCR。研究结论为，帕博利珠单抗在MIBC患者术前治疗中体现出良好疗效并且耐受性好，在PD-L1表达CPS≥10%人群中，pCR更高。免疫治疗很可能成为新辅助治疗的新策略。

分子靶向治疗在NAC中很少有报道。意大利一项关于索拉非尼联合GC方案NAC治疗MIBC的Ⅱ期临床研究，入组46例，20例(43.5%)获得pT0，随访35个月，中位无进展生存期(progression-free survival,PFS)、OS均未达到。此研究显示靶向联合化疗NAC方案治疗MIBC有效，毒副作用可控[32]。目前，分子靶向治疗在新辅助治疗中的地位还在探索中。

3 NAC的疗效预测

从上述NAC的治疗结果可以看出，NAC可以提高术后pCR率及增加降期机会，但也有部分患者化疗无效并且延迟手术，因此，寻找预测NAC疗效的因素非常重要。目前，一些研究者基于临床病理因素将患者分层为高风险和低风险，选择高风险患者进行NAC治疗[33]，还有研究者在基因检测基础上建立预测模型进一步探索患者的复发风险[34]。Culp等[33]回顾性分析未化疗的RC术后患者，以淋巴血管浸润、肾盂积水、不同组织学类型及肿瘤的三维体积大小将患者分为高、低风险2组，其中98例高危和199例低风险符合分析条件，结果显示高、低风险组患者5年OS分别为47.0%和 64.8%，5年PFS分别为 62.0%和 84.1%(P<0.001)，高危患者生存率明显降低，此组患者很可能是NAC受益人群。上述研究主要基于临床因素进行风险分层，对于肿瘤生物特性及药物敏感性并没有精准预测。

Choi等[35]收集浸润性高级别膀胱癌新鲜冰冻标本72例，应用全基因测序确定为3个亚型，分别是基底细胞型、腺管型和类P53型，结果显示MIBC的3个分子亚型与乳腺癌的分子亚型相似，基底型MIBC与基底型乳腺癌有共同的生物标志物，其特征是P63活化、鳞状分化并且更具肿瘤侵袭性。腺管型MIBC具有PPARγ和雌激素受体转录活性的特点，并且富含激活的FGFR3突变，有潜在的FGFR抑制剂敏感性。P53样MIBC对MVAC方案新辅助化疗耐药，所有化疗耐药肿瘤在治疗后均表现为P53样表型。此类分型有助于MIBC的预后判断及个体化治疗方案制定。Seiler等[36]对343例MIBC在NAC治疗前的标本行全转录组基因分析，根据检测结果将MIBC分为基底型、管腔型、管腔浸润型和低紧密连接蛋白型，NAC后的生存分析显示，NAC可使基底型MIBC降期并改善OS，管腔型MIBC患者很可能不需要NAC即可获得良好预后，低紧密连接蛋白型预后最差，并且与NAC所选择的化疗方案无关。因此，这一亚型MIBC患者还需要探索新的治疗方法。这些研究提示，应用基因和分子亚型可预测MIBC患者NAC疗效，并且使个体化精准治疗成为可能。

4 小结

NAC可以使部分MIBC患者降低分期，增加保膀胱治疗机会，提高生活质量和改善生存。GC或MVAC方案仍是目前主要NAC方案，且GC方案安全性更好。应用临床病理学及分子生物学因素综合评估，精准选择治疗敏感人群，可使更多患者从NAC中获益。免疫治疗及靶向联合化疗有希望成为NAC治疗的新策略。