温补脾肾汤对肺脾肾气虚型慢性阻塞性肺疾病合并肺癌患者疗效和血清免疫球蛋白及血浆和肽素的影响研究

马红霞，张茜

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和/或肺气肿，可进一步发展为肺源性心脏病和呼吸衰竭等常见慢性疾病[1]。COPD与有害气体及有害颗粒的异常炎性反应有关，致残率和病死率均较高，全球40岁以上人群发病率已高达9%～10%[2]。近年来，随着人们健康意识的不断提高，健康体检越来越普及，肺癌检出率也逐年升高。临床研究发现，COPD合并肺癌患者的数量不断增加[3]。相对于一般的肺癌患者，合并COPD患者的临床症状控制难度较大，患者治疗后的生存质量也较差。为此，积极寻找合适的治疗方式，改善COPD合并肺癌患者的治疗效果及生存质量尤为重要。中医学理论认为，COPD是肺脾肾气虚所致，气虚致湿气瘀滞于体内，心生内火，故以清热化湿之药可缓其症状。温补脾肾汤出自《张伯臾医案》，名见《古今名方》，具有补脾益肾、清热化湿之功效[4]。目前，关于中医药治疗COPD合并肺癌患者的研究尚少。为此，笔者将温补脾肾汤用于肺脾肾气虚型COPD合并肺癌患者的治疗中，以探究其对患者疗效及免疫炎性反应的影响，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2016年10月—2019年10月新疆医科大学附属中医医院收治的肺脾肾气虚型COPD合并肺癌患者300例为研究对象。纳入标准：（1）符合中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组制定的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）》中的COPD诊断标准[5]；（2）符合中医肺脾肾气虚的症状[4]；（3）病理检查确诊为肺癌；（4）无精神疾病；（5）无严重传染性疾病。排除标准：（1）对本研究药物过敏者；（2）肝肾功能障碍者；（3）合并急性感染者；（4）合并呼吸衰竭者；（5）肿瘤肺外转移者。按照随机数字表法将患者分为对照组150例和观察组150例。本研究经新疆医科大学附属中医医院伦理委员会批准，患者及其家属知情并同意进行本研究。

1.2 治疗方法 两组患者均给予COPD常规治疗：（1）教育和管理，主要内容包括：①教育与督促患者戒烟，避免或防止粉尘、烟雾及有害气体的吸入；②帮助患者了解COPD的病理生理与临床基础知识；③帮助患者掌握一般治疗方法和某些特殊的治疗方法；④帮助患者学会自我控制病情的技巧，如腹式呼吸及缩唇呼吸锻炼等；⑤帮助患者了解去医院就诊的时机；⑥社区医生定期随访管理。（2）药物治疗：包括支气管舒张剂〔抗胆碱药（短效的有异丙托溴铵，长效的有噻托溴铵）、β2-受体激动剂（短效的有沙丁胺醇，长效的有沙美特罗、福莫特罗）、茶碱类药物（茶碱缓释片或控释片）〕、糖皮质激素、祛痰药、抗氧化剂、免疫调节剂。对于无法维持氧合的患者给予双水平气道正压BiPAP呼吸机进行辅助通气，氧流量4～8 L/min，S/T模式，呼吸频率12～20次/min，吸 气 压 8～18 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）， 呼 气 压 5～8 cm H2O，吸入氧浓度25%～35%。调整压力均从小开始，逐渐增加气道压力至患者感觉舒适为止，每天上机3次，2 h/次，共持续治疗3 d。同时给予吸氧、抗感染、纠正水电解质失衡、营养支持等治疗。

对照组患者根据病理类型，可以选择吉西他滨（连云港杰瑞药业有限公司生产，国药准字：H20123362，日剂量1 000 mg/m2）、培美曲塞（江苏豪森药业股份有限公司生产，国药准字：H20051288，日剂量500 mg/m2）+顺铂（齐鲁制药有限公司生产，国药准字：H20023461，日剂量75 mg/m2）进行治疗，静脉滴注。21 d为1个疗程，共治疗6个疗程。

观察组在常规西医治疗的基础上给予温补脾肾汤治疗，组方包括黄芪30 g、白术15 g、茯苓18 g、蛤蚧2条、地龙10 g、丹参10 g、（炙）甘草6 g。根据痰液性状调整药方：咳喘甚者加葶苈子15 g、苏子12 g；痰多色白者加半夏6 g、陈皮6 g；伴肢体水肿者加泽泻15 g、车前草15 g；痰黄质稠厚者加全瓜蒌12 g、桑白皮18 g、（浙）贝母15 g；痰多色黄者加桑白皮18 g、黄芩9 g。1剂/d，水煎，早晚2次分服，共治疗3个月。

1.3 观察指标

1.3.1 一般资料 收集患者一般资料，包括性别、年龄、病理类型、TNM分期、COPD病程、COPD分级。参照《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）》[5]中的相关评分标准评估COPD分级。

1.3.2 COPD评估测试（COPD assessment test，CAT）积分分别于治疗前、治疗后1个月、治疗后3个月参照《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）》[5]中的相关评分标准评估患者CAT积分，积分越高表示患者病情越严重。

1.3.3 临床疗效 根据WHO的实体瘤效果评价标准[6]进行临床疗效评价，分为完全缓解（complete remission，CR）、部分缓解（partial remission，PR）、病情稳定（stable disease，SD）和病情进展（progress disease，PD）。

1.3.4 免疫炎性指标 分别于治疗前及治疗后3个月检测患者免疫炎性指标，包括血清免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G、IgA、IgM及血浆和肽素（Copeptin）。其中血清IgG、IgA、IgM采用全自动生化分析仪测定，血浆Copeptin采用酶联免疫吸附试验测定，所有操作由本院检验科医师按照试剂盒说明书进行。

1.3.5 生存质量评分 分别于治疗前、治疗后1个月、治疗后3个月，采用生存质量评价量表（short form 36 questionnaire，SF-36）[7]评估患者生存质量评分，评分越高表示患者生存质量越好。

1.3.6 不良反应发生情况 统计患者不良反应（骨髓抑制、肝功能损伤、肾功能损伤）发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析。正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验，重复测量资料比较采用双因素重复测量方差分析；等级资料比较采用秩和检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组性别、年龄、病理类型、TNM分期、COPD病程、COPD分级比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2 两组不同时间CAT积分比较 治疗方法与时间在CAT积分上存在交互作用（P＜0.05）；治疗方法、时间在CAT积分上主效应显著（P＜0.05）。观察组治疗后1个月、治疗后3个月CAT积分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。对照组、观察组治疗后1个月、治疗后3个月CAT积分分别低于本组治疗前，治疗后3个月CAT积分分别低于本组治疗后1个月，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.3 两组临床疗效比较 观察组临床疗效优于对照组，差异有统计学意义（u=2.70，P=0.007），见表3。

2.4 两组治疗前后免疫炎性指标比较 治疗前，两组血清IgG、IgA、IgM及血浆Copeptin比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后3个月，观察组血清IgG、IgA高于对照组，血清IgM、血浆Copeptin低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。对照组、观察组治疗后3个月血清IgG、IgA分别高于本组治疗前，血清IgM、血浆Copeptin分别低于本组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表1 两组一般资料比较Table 1 Comparison of general data between the two groups

表2 两组不同时间CAT积分比较（±s，分）Table 2 Comparison of CAT score between the two groups at different time

表2 两组不同时间CAT积分比较（±s，分）Table 2 Comparison of CAT score between the two groups at different time

注：与对照组比较，aP＜0.05；与本组治疗前比较，bP＜0.05；与本组治疗后1个月比较，cP＜0.05

组别 例数 治疗前 治疗后1个月 治疗后3个月对照组 150 28.2±2.4 26.3±2.5b 25.5±2.4bc观察组 150 28.1±2.5 25.8±2.6ab 24.2±2.3abc F 值 F交互=9.48，F组间=11.56，F时间=7.32 P 值 P交互=0.001，P组间＜ 0.001，P时间=0.022

表3 两组患者临床疗效〔n（%）〕Table 3 Clinical curative effect of the two groups

表4 两组治疗前后免疫炎性指标比较（±s）Table 4 Comparison of immune inflammation indexes between the two groups before and after treatment

表4 两组治疗前后免疫炎性指标比较（±s）Table 4 Comparison of immune inflammation indexes between the two groups before and after treatment

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；Ig=免疫球蛋白，Copeptin=和肽素

组别 例数 IgG（g/L） IgA（g/L） IgM（g/L） Copeptin（ng/L）治疗前 治疗后3个月 治疗前 治疗后3个月 治疗前 治疗后3个月 治疗前 治疗后3个月对照组 150 11.55±1.31 13.16±0.22a 2.6±0.7 2.7±0.7a 0.87±0.24 0.85±0.11a 1.82±0.32 1.18±0.36a观察组 150 11.78±0.92 13.42±0.22a 2.5±0.7 3.0±0.6a 0.85±0.12 0.61±0.14a 1.77±0.28 0.76±0.24a t值 1.76 10.24 1.71 3.58 0.91 47.46 1.44 11.89 P值 0.079 ＜0.001 0.089 ＜0.001 0.362 ＜0.001 0.151 ＜0.001

2.5 两组不同时间生存质量评分比较 治疗方法与时间在生存质量评分上存在交互作用（P＜0.05）；治疗方法、时间在生存质量评分上主效应显著（P＜0.05）。观察组治疗后1个月、治疗后3个月生存质量评分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。对照组、观察组治疗后1个月、治疗后3个月生存质量评分分别高于本组治疗前，治疗后3个月生存质量评分分别高于本组治疗后1个月，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表5 两组不同时间生存质量评分比较（±s）Table 5 Comparison of quality of life of the patients between the two groups at different time

表5 两组不同时间生存质量评分比较（±s）Table 5 Comparison of quality of life of the patients between the two groups at different time

注：与对照组比较，aP＜0.05；与本组治疗前比较，bP＜0.05；与本组治疗后1个月比较，cP＜0.05

组别 例数 治疗前 治疗后1个月 治疗后3个月对照组 150 52.4±9.4 58.4±9.3b 75.5±9.4bc观察组 150 52.5±9.4 63.2±9.6ab 86.6±9.9abc F值 F交互=9.38，F组间=11.34，F时间=7.21，P值 P交互＜0.001，P组间＜0.001，P时间=0.018

2.6 两组不良反应发生情况比较 两组患者均未出现严重的不可逆性不良反应。观察组出现骨髓抑制12例、肝功能损伤10例、肾功能损伤9例，不良反应发生率为20.7%（31/150）；对照组出现骨髓抑制13例、肝功能损伤11例、肾功能损伤8例，不良反应发生率为21.3%（32/150）。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=1.03，P=0.372）。两组患者调整药物剂量后不良反应均得到明显改善。

3 讨论

近年随着生活污染的加重，肺癌发病率呈逐年升高的趋势。据不完全统计，肺癌占所有类型肿瘤的30%以上[8]。肺癌不仅严重影响患者内环境及身体健康，而且明显影响其肺功能及生存质量，尤其是合并COPD的肺癌患者，受气道高反应的影响，其肺功能明显降低，甚至无法耐受日常活动。中医学认为，“肾者水脏，主津液，主卧与喘也”。《难经·四难》指出：“呼出心与肺，吸入肾与肝。”认为肾与肺气息息相关，肾虚则卧喘不适。有学者在研究中使用温补脾肾汤治疗COPD患者，明显提高了其免疫功能，改善了患者生存质量[9]。笔者将温补脾肾汤应用于COPD合并肺癌患者的治疗中，并探究其对患者疗效及免疫炎性反应的影响。

CAT是一种新型COPD患者生活质量评估问卷，是对COPD患者健康和每日生活质量的评估，对评估病情和制定治疗方案有一定的借鉴意义[10]。CAT在2009年研发完成，是一种全新的、由患者本人完成的测试问卷，主要用于对COPD患者健康状况进行简便、可靠的评价[11]。尽管CAT中问题数目较少，但涵盖了COPD患者广泛的健康问题，且可量化COPD对患者健康的影响程度，从而对现有COPD评估方法（如肺功能测量等）进行补充。首批验证研究结果显示，CAT评估能力与其他较复杂的健康状况问卷非常相似，但其耗时却少得多，且计算容易，因此更适合临床常规使用[12]。本研究结果显示，治疗方法与时间在CAT积分上存在交互作用；治疗方法、时间在CAT积分上主效应显著；观察组治疗后1个月、治疗后3个月CAT积分低于对照组；对照组、观察组治疗后1个月、治疗后3个月CAT积分分别低于本组治疗前，治疗后3个月CAT积分分别低于本组治疗后1个月；表明温补脾肾汤能有效改善肺脾肾气虚型COPD合并肺癌患者病情，与ALLEN等[13]研究结论相似，可能与温补脾肾汤可清热化湿、有效改善患者肾气有关，这有助于患者气道高反应的抑制以及呼吸功能的改善。本研究结果显示，观察组临床疗效优于对照组，表明温补脾肾汤治疗COPD合并肺癌的疗效较好。

血浆Copeptin是抗利尿激素前端的一个片段，作为临床常见的炎性反应标志物，其与COPD患者气道高反应具有较高相关性[14]。有研究采用血浆Copeptin波动水平预测COPD患者预后，得到了十分理想的结果[15]。Ig可分为抗体和膜Ig，其中抗体主要存在于血清中，也可见于其他体液和外分泌液，其主要功能是特异性地结合抗原；膜Ig是B细胞膜上的抗原受体，能特异性识别抗原分子，部分Ig存在于消化道和呼吸道黏膜，是机体局部黏膜免疫的主要组成部分[16-17]。此外，抗体对免疫应答有正调节和负调节作用。本研究结果显示，治疗前，两组血清IgG、IgA、IgM及血浆Copeptin比较差异无统计学意义；治疗后3个月，观察组血清IgG、IgA高于对照组，血清IgM、血浆Copeptin低于对照组；对照组、观察组治疗后3个月血清IgG、IgA分别高于本组治疗前，血清IgM、血浆Copeptin分别低于本组治疗前；表明温补脾肾汤能有效改善肺脾肾气虚型COPD合并肺癌患者的免疫功能，并减轻机体炎性反应，与SALES等[18]研究结果相似。本研究结果还显示，治疗方法与时间在生存质量评分上存在交互作用；治疗方法、时间在生存质量评分上主效应显著；观察组治疗后1个月、治疗后3个月生存质量评分高于对照组；对照组、观察组治疗后1个月、治疗后3个月生存质量评分分别高于本组治疗前，治疗后3个月生存质量评分分别高于本组治疗后1个月；表明温补脾肾汤能有效改善肺脾肾气虚型COPD合并肺癌患者的生存质量，这一结果也有效解释了患者治疗效果以及生存质量的改善可能与温补脾肾汤独特的温补脾肾、清热化湿效果有关。

本研究结果显示，两组患者均未出现严重不可逆不良反应，且两组患者调整药物剂量后不良反应均得到明显改善，提示温补脾肾汤应用于肺脾肾气虚型COPD合并肺癌患者具有较高的安全性，但这也可能与本研究样本量较小有关，具体不良反应仍待进一步探究。

综上所述，温补脾肾汤能有效提高肺脾肾气虚型COPD合并肺癌患者的疗效并改善患者血清Ig、血浆Copeptin，提高患者生存质量。但本研究尚存在不足之处，如样本量有限，统计学价值可能受到一定影响；此外，部分患者的治疗依从性存在差异，这也可能影响本研究结果。今后需进行大样本量的前瞻性研究进一步验证本研究结论。

作者贡献：马红霞进行文章的构思与设计、研究的实施与可行性分析；马红霞、张茜进行数据收集与整理、统计学处理、结果的分析与解释，撰写论文，进行论文、英文的修订，负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。