依达拉奉联合鼠神经生长因子对颅脑外伤患者神经功能损伤修复的效果

陈 萍，路 楷(江阴市中医院急诊科，江阴 214400)

颅脑外伤主要是头部受外界冲击而导致脑组织、脑血管、颅骨及脑膜等发生机械性损伤，并导致神经系统障碍、神经纤维断裂以及脑细胞死亡，严重者可引发脑疝等并发症，具有较高的致残率及致死率，对患者的生命健康造成严重威胁[1]。依达拉奉是临床常用的治疗颅脑外伤的药物之一，其可保护神经系统，减缓脑组织损伤[2]。鼠神经生长因子(mNGF)是从小鼠颌下腺分离纯化的神经营养因子，具有促进神经纤维再生以及提高神经递质活性的功能[3-4]。mNGF联合依达拉奉用于颅脑外伤的治疗，有望为临床开创新的治疗方法[5]。神经元特异性烯醇化酶(NSE)是神经内分泌细胞及神经元中特有的酸性蛋白，临床常用于疾病的诊断与监测[6]。轴索过度生长抑制因子-A(Nogo-A)被证实与脑损伤有关，并在颅脑损伤后的修复中起着重要作用，可以用来评估颅脑外伤的严重程度[7]。本研究采用依达拉奉联合mNGF治疗颅脑外伤患者，观察患者神经功能损伤修复效果以及脑脊液NSE和Nogo-A的表达水平，探讨mNGF联合依达拉奉在治疗颅脑外伤中的临床应用价值。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①患者年龄为24～60岁；②患者发病48 h内入院接受治疗；③患者凝血功能正常；④患者知情并签署知情同意书。

1.2排除标准 ①哺乳或妊娠期女性；②非外伤因素致神志不清者；③合并心肝肾肺等功能异常者；④合并恶性肿瘤者；⑤精神疾病异常或无法配合本研究者。

1.3一般资料 经医院伦理委员会批准，将收治的105例符合纳入及排除标准的患者依照随机信封法分为观察组与对照组，观察组共53例，男33例，女20例，年龄为(41.28±7.12) 岁，发病至入院时间为(14.82±4.12) h，致伤原因：交通伤32例，高处坠落伤11例，其他10例；对照组共52例，男31例，女21例，年龄为(42.19±8.04) 岁，发病至入院时间为(15.18±4.47) h，致伤原因：交通伤33例，高处坠落伤10例，其他9例。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.4治疗方法 本研究中所有患者均在入院后采用营养神经、保护脑细胞及预防感染方案进行治疗，对照组采用依达拉奉治疗，观察组采用依达拉奉联合mNGF治疗，对照组患者采用依达拉奉注射液(博大制药公司，批准文号H20051992)治疗，使用100 mL生理盐水溶解30 mg依达拉奉，静脉滴注，每日2次，持续治疗2周。观察组在对照组治疗的基础上采用mNGF(北大之路生物工程有限公司，批准文号S20060052，规格：18 μg·支-1)治疗，每日1次深部肌肉注射，持续治疗2周。

1.5观察指标 本研究在患者治疗前后采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分及格拉斯哥昏迷指数(GCS)评分对患者神经功能及颅脑损伤严重程度进行调查，其中NIHSS评分越高表明患者神经功能异常越严重，GCS评分越低表明患者颅脑损伤越严重。治疗前、后采集患者空腹静脉血，离心收集血清后采用Senlo8030型全自动生化分析仪(森龙生物)检测患者血清中脑源性神经营养因子(BDNF)、髓鞘碱性蛋白(MBP)和缺血修饰白蛋白(IMA)等神经缺损指标及NSE水平；采用聚合酶链式反应(PCR)法检测患者血中Nogo-A表达水平，并采用酶联免疫吸附(Elisa)法检测血清中肽类神经递质表达水平，包括强啡肽(Dny-A)、血管加压素(VAP)和神经肽Y(NPY)，同期采用Elisa法检测血清中核因子-κB(NF-κB)、C反应蛋白(CRP)和白细胞介素-1β(IL-1β)水平，以评估血清中炎症因子水平；采用放射免疫试剂盒检测血清中应激激素水平，包括皮质醇(Cor)、血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)、去甲肾上腺素(NE)及促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)水平。

2 结果

2.1NIHSS及GCS评分调查结果 本研究结果显示，治疗前2组患者NIHSS及GCS评分差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后2组患者NIHSS评分降低，GCS评分升高，且差异有统计学意义(P<0.05)，治疗后观察组NIHSS评分显著低于对照组(P<0.05)，GCS评分显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 患者NIHSS及GCS评分

2.2患者外周血神经损伤指标调查结果 本研究结果显示，治疗后2组患者BDNF水平均升高，MBP和IMA水平均明显降低，且差异有统计学意义(P<0.05),治疗后观察组BDNF水平显著高于对照组，MBP和IMA水平显著低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 患者外周血神经损伤指标调查结果

2.3患者血中肽类神经递质水平检测结果 本研究结果显示，治疗前2组患者血中肽类神经递质水平差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后2组患者血中VAP、Dny-A及NPY水平均明显降低，且差异有统计学意义(P<0.05)，治疗后观察组VAP、Dny-A及NPY水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 患者血中肽类神经递质水平检测结果

2.4患者血中炎症因子水平检测结果 本研究结果显示，治疗前2组患者血中炎症因子水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后2组患者血中CRP、NF-κB和IL-1β水平均明显降低，且差异有统计学意义(P<0.05)，治疗后观察组CRP、NF-κB和IL-1β水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 患者血中炎症因子水平检测结果

2.5患者血中应激激素水平检测结果 本研究结果显示，治疗前2组患者血中应激激素水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后2组患者血中Cor、Ang Ⅱ、NE和CRH水平均明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)，治疗后观察组患者血中Cor、Ang Ⅱ、NE和CRH水平明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 患者血中应激激素水平检测结果

2.6患者血中NSE及Nogo-A水平检测结果 本研究结果显示，治疗前2组患者血中NSE及Nogo-A水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后2组NSE及Nogo-A水平均显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)，治疗后观察组NSE及Nogo-A水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表6。

表6 患者血中NSE及Nogo-A水平检测结果

3 讨论

颅脑外伤作为外部暴击导致的脑组织损伤，其发生率逐年增加并成为神经外科常见病症。该病主要表现在脑组织、脑血管和神经系统等严重受损，且病情发展迅猛，同时多伴随脑疝等多种并发症，具有极高的致残率及死亡率[8]。早期有效的药物干预是治疗的关键，目前临床常用的治疗药物有依达拉奉，依达拉奉是一种脑保护剂，具有羟自由基清除功能以及抗氧化作用，在颅脑外伤的治疗中，其可有效降低脑组织破坏水平，抑制神经细胞进一步损伤[9]。脂溶性的依达拉奉经静脉注射进入脑组织后，可有效抑制过氧化反应，阻碍脑组织受损后的连锁反应，从而降低脑水肿的发生率[10]。此外，依达拉奉在清除氧自由基过程中，可以保护血管内皮细胞，避免脑血管痉挛，从而减少脑部缺血缺氧症状的发生。mNGF是一种小分子神经营养蛋白，其从小鼠颌下腺分离而得。多项动物实验结果表明，其不仅可以为神经提供营养，还可以促进神经再生[11]。有研究表明，mNGF可以通过缓解髓鞘肿胀及抑制神经变性来发挥恢复神经功能的作用，从而有效改善神经病变导致的大鼠运动功能障碍[12]。

颅脑外伤导致的脑组织损伤以及脑血肿会直接影响病灶部位神经元并导致血脑屏障受损，大量神经损伤因子释放[13-14]。因此检测与神经损伤有关的特异性分子水平对颅脑外伤严重程度的判断尤为重要[15]。NSE主要分布于神经内分泌组织及神经组织中，在神经元受损时，可以在外周血及脑脊液中检测到NSE[16-17]。Nogo-A是轴索过度生长抑制因子(Nogo)蛋白家族的主要成员，其在中枢神经受损后发挥抑制轴突再生的作用[18]。有研究表明，Nogo-A基因在颅脑外伤患者的脑脊液及外周血中均呈高表达，且其表达水平是评估预后的重要指标[19-20]。

本研究结果显示，治疗后观察组患者NIHSS评分明显低于对照组，GCS评分明显高于对照组。进一步分析发现，治疗后观察组患者BDNF水平明显高于对照组，MBP、IMA、VAP、Dny-A、NPY、CRP、NF-κB、IL-1β、Cor、Ang Ⅱ、NE及CRH水平明显低于对照组。结果表明，观察组患者采用依达拉奉联合mNGF治疗后可显著改善患者的神经功能、神经损伤指标、神经递质、炎症因子及应激激素水平。结果表明，采用依达拉奉联合mNGF治疗后可有效降低受损组织释放大量炎症介质，降低白细胞及小胶质细胞浸润，降低体内炎症因子合成并避免脑损伤，降低患者血中神经递质水平并改善脑损伤程度，加速患者病情恢复。对患者血中NSE及Nogo-A水平进行检测发现，治疗后观察组患者血中NSE及Nogo-A水平明显低于对照组。分析认为，采用依达拉奉联合mNGF对颅脑外伤患者治疗后，可有效改善患者脑实质损伤并对患者受损颅脑区域受损神经元进行修复。

综上所述，采用依达拉奉联合mNGF对颅脑外伤患者治疗可有效改善患者神经功能，加速损伤修复，并有效降低患者血中NSE和Nogo-A的表达水平。但本研究临床样本数较少，且并未对患者进行长期随访追踪研究，有待后续深入研究。