妊娠期子宫肌瘤的自然转归及其影响因素分析

赵 静 罗 美 王淑珍* 丁 灵 郑 婧

(1.首都医科大学附属北京朝阳医院妇产科，北京 100020；2. 首都医科大学附属北京潞河医院妇产科，北京 101100)

子宫肌瘤是最常见的女性生殖道良性肿瘤，也是妊娠期最常见的生殖道良性肿瘤[1-3]。子宫肌瘤的直径、位置、类型与胎儿宫内安危密切相关[4-7]。随着二胎政策的推行，妊娠合并子宫肌瘤的发生率不断升高，这给妇产科医生带来许多新的挑战。目前普遍认为子宫肌瘤是性激素依赖性肿瘤，妊娠期雌孕激素分泌量增加，子宫肌瘤有增大倾向，但增长规律如何，影响因素有哪些，尚未明了。临床观察[8-10]发现，妊娠期子宫肌瘤的发展方向各不相同，大致可分为4个不同的自然转归方向，即较孕前缩小、维持稳定、稍有增大和明显增大。不同的转归方向关系着不同的妊娠结局，尤其是肌瘤发生明显增大者对母儿可能造成不良影响。导致不同的自然转归方向的机制及其影响因素仍无定论。研究[11-12]显示子宫肌瘤的发生、发展与HCG有关，孕早期血浆HCG呈对数增高，可以解释孕早期子宫肌瘤生长速度快，但仍不能解释不同转归方向产生的机制。本研究就妊娠期子宫肌瘤自然转归的规律进行分析，为早孕合并子宫肌瘤孕妇的产前咨询及妊娠期合理诊疗策略的制定，提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2011年1月1日至2017年12月31日在首都医科大学附属北京朝阳医院就诊的妊娠合并子宫肌瘤的孕妇614例，符合入组标准及排除标准的499例。其中，同时包含早孕及中孕数据者224例，同时包含中孕及晚孕早期数据者307例，同时包含晚孕早期及晚孕晚期数据者422例，同时包含早孕及晚孕晚期数据者284例，包含全部4个数据的175例。为增加样本量，当分析肌瘤在单一时间段的自然转归规律时，选取499个病例中所有包含这一时间段数据的病例。在分析子宫肌瘤在整个孕期的变化规律时，选取175个所有时间段数据齐全的病例。本研究依据早孕期子宫肌瘤最大径将175个病例分为3组，小肌瘤组(≤3 cm)、中等肌瘤组(3 cm<最大径≤5 cm)、大肌瘤组(>5 cm)，本研究经首都医科大学附属北京朝阳医院伦理委员会通过(伦理委员会审批号:2015-科-38)。

入组标准：早孕期(12周以内)、中孕期(22～24周)、晚孕早期(30～32周)及晚孕晚期(37～40周)，至少2次超声诊断妊娠合并子宫肌瘤，并且详细记录肌瘤的最大径、位置、数量。

排除标准：孕期超声资料信息不足、监测时间不符合纳入标准要求、监测时间内监测次数不足2次、仅有中孕及晚孕晚期数据无法进行相应转归方向分析者。

1.2 观察指标

1)观察指标：孕妇年龄、孕次、产次；不同妊娠时期子宫肌瘤的数量(单发或多发)、最大径值及其生长部位、与子宫壁的关系(浆膜下、肌壁间、宫颈、黏膜下、阔韧带)。目标肌瘤为最早诊断妊娠合并肌瘤时，最大的一个。

2)主要终点指标：不同妊娠时期子宫肌瘤的自然转归规律和影响因素。

3)目标肌瘤分级：目标肌瘤最大径≤3 cm、3<最大径≤5 cm、>5 cm，分别为小肌瘤组、中等肌瘤组、大肌瘤组。

4)评估子宫肌瘤孕期改变的指标：不同妊娠时期，目标肌瘤最大径的改变值及改变程度。

1.3 统计学方法

采用SPSS 24.0统计软件对数据进行处理分析。目标肌瘤不同孕期最大径的改变比较采用配对t检验；计数资料采用χ2检验或Fisher确切概率法检验；多组符合正态分布的连续变量的比较采用方差分析。孕期子宫肌瘤增大的影响因素分析采用多因素线性回归分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 499例妊娠合并子宫肌瘤的人口学资料及目标肌瘤特征

本研究共入组妊娠合并子宫肌瘤患者499例，对其年龄、孕次、产次、肌瘤数目及目标肌瘤位置进行了统计，其中，多数为年轻初产妇，半数以上的肌瘤为多发，初始径线最大的目标肌瘤绝大部分为肌壁间肌瘤,详见表1。

表1 499例妊娠合并子宫肌瘤患者的基础信息Tab.1 Basic information of 499 cases of uterine fibroids during pregnancy n(%)

2.2 早、中、晚孕期子宫肌瘤自然转归的规律

不同时间段目标肌瘤最大径变化的数值见表2。子宫肌瘤从早孕期至中孕期、中孕期至晚孕早期、早孕期至晚孕晚期增大值比较，差异有统计学意义(P<0.05)，而晚孕早期至晚孕晚期变化无统计学意义(P>0.05)。

表2 目标肌瘤最大径在不同妊娠时期的变化情况Tab.2 Maximum diameter of uterine fibroids in different trimesters

2.3 子宫肌瘤在整个妊娠期的自然转归的规律

以配对t检验对这175个数据完整的病例进行分析，发现从早孕期至中孕期、早孕期至晚孕晚期肌瘤最大径增大值，差异有统计学意义(P<0.05)；而晚孕期较中孕期、晚孕晚期较晚孕早期，差异无统计学意义(P>0.05)，详见表3。

表3 175个数据完整的病例中目标肌瘤在不同妊娠时期的变化Tab.3 Maximum diameter of uterine fibroids in different trimesters in the 175 complete cases

2.4 不同初始直径的子宫肌瘤在整个妊娠期自然转归的比较

为进一步分析不同初始最大径的子宫肌瘤在孕期的自然转归有无不同，发现3组子宫肌瘤在不同孕期最大径的变化存在相同的规律，即中孕期较早孕期显著增大(P<0.05)，晚孕期较中孕期、晚孕晚期较晚孕早期差异无统计学意义(P>0.05)，详见图1。

图1 不同初始直径子宫肌瘤整个妊娠期的变化趋势Fig.1 Uterine fibroids of different initial sizes have the similar growth trendsA: maximum diameter in the 1st trimester is ≤3 cm; B： maximum diameter in the 1st trimester is 3-5 cm; C： maximum diameter in the 1st trimester is ≥5 cm， D： all of the maximum diameter in 175 cases.

方差分析显示3组在每个时期的变化量，差异无统计学意义(P>0.05)，详见表4。即不同初始直径的子宫肌瘤在孕期变化的规律及幅度，大致相同。

表4 不同初始大小的子宫肌瘤在妊娠不同时期的自然转归情况Tab.4 Natural modification of uterine fibroids with different initial size

2.5 子宫肌瘤妊娠期自然转归的影响因素分析

选取目标子宫肌瘤早孕期至分娩前变化的数值作为自变量，年龄、孕次、产次、肌瘤单发多发(单发=1，多发=2)，肌瘤位置(浆膜下=1，肌壁间=2，宫颈及下段=3)，早孕期子宫肌瘤最大径作为自变量，分析结果如表5。此回归方程对结果的预测效果较差(R2=0.036，F=1.035，P=0.404)。

表5 关于子宫肌瘤自然转归影响因素的多因素线性回归分析Tab.5 Multivariate linear regression analysis of the uterine fibroids' natural modification

2.6 在整个孕期最大径出现的时期

比较每位孕妇在4个产检节点时子宫肌瘤的最大径线，记录其最早出现的时期。175例患者中，38.3%的肌瘤最大径出现在中孕期，33.1%在晚孕早期，21.1%在晚孕晚期，仅7.4%出现在早孕期。 Fisher精确概率法提示不同直径的肌瘤其整个孕期最大径出现的时期差异无统计学意义(P=0.761)，详见表6。

表6 不同初始大小的子宫肌瘤，其最大径线出现的时间Tab.6 Gestational stage when the uterine fibroids reached its maximum size n(%)

2.7 早孕子宫肌瘤的最大径对孕期肌瘤显著增长的预测分析

比较不同切割值对孕期子宫肌瘤显著增长的预测情况，分别记录不同切割值时的预测敏感性和特异性(表7)。兼顾敏感度和特异度的情况下，可以看出当早孕子宫肌瘤最大径线超过4 cm时，对孕期子宫肌瘤将会显著增大的预测效果最好。

表7 初始肌瘤最大径对妊娠期肌瘤显著增长(>3 cm)的预测分析Tab.7 Predictive value of the maximum diameter of myomas in 1sttrimester for significantly enlargement (>3 cm) during pregnancy

3 讨论

确诊妊娠后发现合并子宫肌瘤，妊娠的取舍和相关的产前咨询，是孕妇和医生需要面对的一个新的问题。了解妊娠期间子宫肌瘤的自然转归规律，对临床决策非常重要。

本研究对总数499例妊娠合并子宫肌瘤孕期动态改变进行分析，结果显示,子宫肌瘤在孕期发生动态改变，不同大小的子宫肌瘤在孕期表现出大致相同的变化趋势。早中孕期子宫肌瘤增大的比例最高，增幅也最大，中晚孕期大部分肌瘤趋于稳定，在晚孕早期至晚孕晚期，部分肌瘤会有所缩小。

关于妊娠期子宫肌瘤的自然转归的规律，有许多文献[13-16]报道，但得到的结论并不一致。本研究孕期改变，可以归纳为早中孕期子宫肌瘤有显著增长且增速最快，随着孕期延长，妊娠对子宫肌瘤的影响逐渐降低。这一结论与Vitagliano等[13]系统综述的结论相似，他们认为早孕和中孕期子宫肌瘤增大多见，晚孕期肌瘤缩小更多见。Vivo 等[14]也得到相似结论，但有些临床观察[15]认为子宫肌瘤孕期改变很小。导致研究结论不同的原因，可能与研究的设计、计算方法、观察人群等因素有关。本研究纳入孕早中期观察224例、孕中期至晚孕早期观察307例、孕晚期观察422例，研究人群固定，研究数据可靠。本研究结果提示妊娠合并子宫肌瘤孕期应重点关注早中孕期改变，因为中孕期及晚孕期肌瘤缩小的比例增加，即孕周越大，变化越小，相对越安全。

孕期肌瘤自然转归的相关因素，本研究发现早孕期至晚孕晚期子宫肌瘤最大径改变值与早孕期肌瘤最大径无关(P>0.05)，与孕妇年龄、孕次、产次、肌瘤部位、数目亦无关(P>0.05)。Chill等[16]对248例妊娠合并子宫肌瘤孕妇的观察发现，孕期肌瘤生长模式与初始肌瘤最大径无关。Lev-Toaff等[17]对113例妊娠合并子宫肌瘤孕妇的观察发现小的子宫肌瘤在早、中孕期增大明显，晚孕期肌瘤缩小，大子宫肌瘤早孕期肌瘤增大，中晚孕期肌瘤缩小，与本研究的结果不完全一致。这种结论可能同肌瘤最大径的评估方法、肌瘤增大或缩小的界限不同有关。

早孕期肌瘤最大径>4 cm的患者，孕期发生子宫肌瘤显著增长(>3 cm)的比率较高，约20.4%，需向患者及家属充分告知风险，并严密监测其最大径、与胎盘的关系及母儿状况。早孕期肌瘤最大径≤4 cm 者，相对安全，仅1.6%孕期出现显著增长，绝大多数孕妇孕期无殊特殊处理。以孕早期子宫肌瘤最大径为4 cm作为高风险割断值，也与子宫肌瘤手术治疗适应证[18]中提到的子宫肌瘤患者准备妊娠时若肌瘤最大径≥4 cm，建议剔除的观点相仿。

本研究存在一定的局限性。首先，纳入人群是在首都医科大学附属北京朝阳医院建档、孕期监护的妊娠合并子宫肌瘤者，并未纳入妊娠合并子宫肌瘤早孕期终止妊娠者，这对于子宫肌瘤孕期的自然转归方向的总结，可能存在偏倚，但本研究中，笔者更关心孕早期发现子宫肌瘤时，其中晚孕期不良妊娠结局的发生风险，故虽未纳入因子宫肌瘤孕早期终止妊娠者，但本研究的结论仍有较好的临床参考价值。其次，本研究入组的499个病例中，仅175例4个时期的数据是完整的。为增加样本量，当分析肌瘤在某一个时间段的自然转归时，选取499个病例中所有包含这一时间段数据的病例，而在分析肌瘤在4个时期的总体变化规律时，仅选取175个数据完整的病例，未来的工作中，会增加样本量，使结论更具有代表性。另外，本研究目标子宫肌瘤主要是肌壁间和浆膜下肌瘤，黏膜下肌瘤仅有2例，均为孕早期超声提示，最大径分别为1.5 cm、1.2 cm，孕中后期超声未再提示，且均合并较大的肌壁间肌瘤，未作为目标肌瘤纳入研究，故不能很好地描述肌瘤部位与肌瘤转归的关系。本研究中黏膜下肌瘤罕见，与黏膜下肌瘤更容易合并不孕有关。对于多发性子宫肌瘤，未对每个肌瘤进行分析，只分析每例孕妇最大肌瘤的最大径的改变，未发现肌瘤类型与妊娠期肌瘤自然转归有关的结论，可能存在偏倚。

在未来的工作中，将进行相应的前瞻性研究，与超声科医生进一步合作，增加备孕期、早孕6周前、产后6周的肌瘤观测数据，避免孕期数据缺失，并细化肌瘤位置、血供等信息的搜集，监测孕期血浆HCG及雌激素浓度，以期更好的探寻妊娠期子宫肌瘤自然转归的规律，并寻找导致其不同转归方向的影响因素。