精神分裂症静息态下alpha活动和认知水平的相关性

沙 莎 赵希希* 韩传亮 彭 兴 张 培 董 雯 尹晶晶 王长明

(1. 首都医科大学附属北京安定医院精神科 国家精神疾病临床研究中心&北京市精神疾病重点实验室， 北京 100088； 2. 北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室/麦戈文脑研究所， 北京 100875； 3. 华北理工大学公共卫生学院， 河北唐山 063000)

精神分裂症发病原因不详，临床症状复杂，认知功能损害严重且广泛，研究[1-2]显示至少85%的精神分裂症患者存在持久而严重的认知损害，包括注意、工作记忆、执行功能、言语流利性、空间认知能力等多个神经认知层面和在社会活动中对他人的思维、情感进行理解、预测，并能做出恰当反应的社会认知能力。同时，认知障碍的严重程度与患者的社会和职业功能、生活质量存在明显负性相关，有研究[3-4]显示认知功能的改善状况可以作为预测精神分裂症远期预后的指标。美国国立精神卫生研究院[5]引导建立的标准化的精神分裂症认知功能成套测验(MATRICS Consensus Cognitive Battery, MCCB)是目前对精神分裂症患者认知功能评估敏感性和特异性均较好的测评工具，但其评估耗时较长，对研究者要求较高。而脑电图(electroencephalogram, EEG)作为可以反映出大脑复杂的神经激活和编码的非侵入性的监测方式，具有采集简便，无创获取和高时间分辨率等优点，可以用来寻找精神分裂症患者认知水平受损的生物学指标。在大量电信号中，8～13 Hz的alpha节律频段的能量在整个脑电能量中占有很大的比重，且在睁眼状态下受到“阻塞”(blocked)，具有很强的状态标签特性，广受研究者重视[6]。近来，越来越多的研究[7-8]显示alpha 节律与记忆、学习等多项认知功能相关。但是目前尚未有研究探讨精神分裂症患者完成MCCB测试时认知功能缺陷维度与静息态alpha相关性，故本研究意在探究二者间相关性，以寻找客观、可量化、操作简便，能提示精神分裂症认知水平的生物学标记。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2019年9月至2019年12月于首都医科大学附属北京安定医院就诊的门诊及住院患者22例为精神分裂症组，平均年龄(32.00±12.12)岁，其中男性10例，女性12例，平均受教育年限为(13.59±2.28)年，阳性与阴性症状量表(Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS)[9]阳性症状平均分(18.36±6.91)分，阴性症状评分(16.59±8.17)分，总症状分(71.00±22.87)分。

精神分裂症组入组标准：①精神科主治及以上医师确诊，经过简明国际神经精神访谈(Mini-International Neuropsychiatric Interview, MINI)[10]筛查，符合美国精神障碍诊断与统计手册第4版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, DSM-IV)[11]诊断标准；②年龄18～60岁；③右利手；④初中及以上文化程度，韦氏成人智商量表得分>80分，能配合认知和电生理测试。

对照组为2019年8月至2020年1月通过网络招募的本地居民23名，平均年龄(27.52±10.42)岁，其中，男性9例，女性14例。对照组入组标准：①经过简明国际神经精神访谈(Mini-International Neuropsychiatric Interview, MINI)[10]筛查，不符合既往及目前精神分裂症及其他精神疾病的诊断；②年龄18～60岁；③右利手；④初中及以上文化程度，韦氏成人智商量表得分>80分，能配合认知和电生理测试。

排除标准：两组均排除神经系统疾病及其他严重的躯体疾病共患者。本研究获得首都医科大学附属北京安定医院伦理委员会的批准，伦理学审批号：2015127FS-2。

1.2 研究工具

1.2.1 临床评估

(1)PANSS[9]：对阴性症状、阳性症状、兴奋敌对、焦虑抑郁、认知受损共5个因子的分析，信度分析显示量表的标准化Cronbach α值为 0.871，5个维度的Cronbach α值为0.743～0.904, 项目间具有内在的良好一致性，表明 PANSS 具有合适的心理测量性能，可用于精神分裂症特有症状的分类和程度评定。本研究中精神分裂症组的症状评估由患者的主管医生进行。

(2)MINI[10]:用于临床信效度评价，研究者间一致性和重复测量一致性kappa值分别为0.94和0.97～1.00，对在精神科就诊的患者中，MINI中文版有较高的信效度。

1.2.2 认知评估

(1)MCCB[5]： MCCB包括精神运动速度、注意(觉醒)、工作记忆、言语学习和记忆、视觉学习和记忆、推理和问题解决、社会认知7个方面共10个分测验。所有分测验均在原始分的基础上转换为T分，MCCB总分为各量表分总和经转换后的T分。MCCB各分测验及总分越高，认知功能越好。所有认知测查计分均采用计算机化的方式进行，避免人为因素的影响，认知测查由经过系统的培训研究生完成。

(2)韦氏成人智商量表(Wechsler Adult Intelligence Scale, WAIS)[12]：用于成人智商的评估，得分越高表明被试的智商水平越高。

1.2.3 脑电信号采集与数据处理

实验仪器为美国EGI公司研发生产的脑电记录系统，采用128导电极帽来记录被试的脑电数据，分别采集闭眼和睁眼静息数据各5 min，脑电记录过程中参考电极为默认的Cz点，在线滤波带通为0.01～100 Hz，连续采样，采样频率为1 000 Hz，头皮电阻保持在50 kΩ以下。采用Matlab软件结合编程代码进行数据分析，运用傅立叶变换方法提取出每个导联的alpha波段(8～13 Hz)信息，并计算不同电极位置的alpha的相对功率。

本研究沿用了传统静息态脑电研究的区域划分方式：两组对比时选取6个区域内电极的相对功率平均数值及中线4个位点处的相对功率(relative power)作为静息态脑电指标，6个脑区包括左侧额叶(F3、F7)、右侧额叶(F4、F8)、左侧中央区(T3、C3)、右侧中央区(T4、C4)、左后部脑区(T5、P3、O1)、右后部脑区(T6、P4、O2)；中线上的4个位点为Fz，CPz、 Pz及Oz。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 两组基线资料比较

病例组与对照组性别、年龄、婚姻状况及受教育年限比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

表1 精神分裂症组与对照组一般资料比较Tab.1 Comparison of general data between schizophrenia group and control group

2.2 两组认知水平比较

精神分裂症组和对照组在完成MCCB测验时，除社会认知维度得分差异无统计学意义(P>0.05)外，其余认知维度组间差异均有统计学意义(P<0.05),详见表2。

表2 精神分裂症组与对照组认知水平比较Tabl.2 Comparison of cognitive level between schizophrenia group and control group

2.3 Alpha水平比较

在闭眼状态下，精神分裂症组的左右额叶区，左右中央区，左右后部脑区及中线Fz、 CPz、 Pz、Oz电极的alpha波相对功率均明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表3、图1；在睁眼状态下，精神分裂症组的左后部脑区和右后部脑区，以及中线 CPz、 Pz、Oz电极alpha波相对功率均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表4。

表3 精神分裂症组与对照组闭眼状态下alpha能量水平比较Tab.3 Comparison of eye-closed alpha power between schizophrenia group and control group

图1 精神分裂症组与对照组静息态alpha能量比较 Fig.1 Comparison of resting alpha power between the schizophrenia group and the control groupA: alpha power topographic map between the two groups; B: frequency spectrum in resting state of the two groups (Pz); C: difference map of alpha power between two groups; D: scatter map of alpha power in eye-open and eye-closed state between the two groups (Pz);SCH: schizophrenia;HC: healthy control.

表4 精神分裂症组与对照组睁眼状态下alpha能量水平比较Tab.4 Comparison of eye-open alpha power between the schizophrenia group and the control group

2.4 认知水平与静息态alpha能量相关性分析

在精神分裂症组，患者闭眼状态的所有脑区alpha波相对功率与其完成MCCB测评的总分，信息处理速度维度得分，推理和问题解决维度得分和言语学习与记忆维度得分均呈现正相关(P<0.05,表5)；患者睁眼状态的alpha波相对功率与其完成MCCB测评的总分，信息处理速度维度得分，言语学习与记忆维度得分均呈现正相关(P<0.05,表6)。未见对照组完成MCCB任务的各认知维度与静息态alpha能量之间存在相关性(P>0.05)。

表5 精神分裂症患者闭眼状态下alpha波相对功率与各认知维度的相关性分析Tab.5 Correlation analysis between alpha power and cognitive dimensions in schizophrenia patients with closed eyes (r)

表6 精神分裂症患者睁眼状态下alpha波相对功率与各认知维度的相关性分析Tab.6 Correlation analysis between alpha power and cognitive dimensions in schizophrenia patients with open eyes (r)

3 讨论

本研究发现精神分裂症组在信息处理速度、言语学习与记忆、工作记忆、推理和问题解决、视觉学习与记忆和注意警觉性等多个认知维度表现较对照组差；闭眼状态下，精神分裂症组的左右额叶区，左右中央区，左右后部脑区及中线电极的alpha波相对功率较对照组低，且alpha功率与患者完成认知任务的信息处理速度维度得分，推理和问题解决维度得分，言语学习与记忆维度得分和总分呈现正相关；睁眼状态下，精神分裂症组的左后部脑区和右后部脑区，以及中线电极alpha波相对功率较对照组低，且alpha功率与患者完成认知任务的信息处理速度维度得分，言语学习与记忆维度得分和总分呈现正相关。

早在1896年克雷匹林提出早发性痴呆的概念开始，认知症状即被认为是精神分裂症的核心症状之一[13]。研究[1]显示，认知缺陷可能反映了遗传的易感性，或与神经系统发育异常相关。与既往研究[13]结果一致，本研究发现精神分裂症患者在完成MCCB测试时在信息处理速度、言语学习与记忆、工作记忆、推理和问题解决、视觉学习与记忆和注意警觉性等多认知维度存在损害，但未发现两组间在社会认知维度存在显著差异，考虑可能原因如下：(1)与MCCB 这一测评工具有关，MCCB侧重神经认知测评，共包含6个维度，但对社会认知维度测评相对简单；(2)本研究样本量偏小，或导致统计效力不足。虽然本研究未发现两组在社会认知维度存在差异，但临床实践和研究[2-4,14]已经证实认知缺陷如何强烈影响这种疾病患者的临床表现和日常功能，且与其不良功能预后相关[15]。

本研究发现闭眼状态精神分裂症患者的alpha波相对功率在左右额叶区，左右中央区，左右后部脑区及中线电极存在显著的组间差异。由于alpha波在睁眼状态下受到“阻塞”(blocked)，所以只在患者的左右后部脑区和中线电极发现了组间的差异。在健康人中，alpha波(8～13 Hz)是构成脑电图的主要节律波，主要分布于枕部脑区，在顶叶与颞叶也有少量出现[16-17]。一般认为alpha波是在丘脑节律点驱动下由皮质间的相互作用而产生，alpha波减少提示皮质抑制能力减弱，从而皮质下信号释放增强，以致在行为上出现兴奋易冲动、活动过多及注意力涣散[18]。在既往研究[19]中，精神分裂症患者的alpha波功率减低多次被观察到,神经振荡的减低可能表现了皮质网络功能的不连续性，并被认为是精神分裂症中精神和行为特征性分裂的基础。一项研究[20]检查了102位精神分裂症患者(44位首发患者和58位慢性患者)和102位正常对照者的脑电图的频率特征，结果显示与正常对照组相比，精神分裂症患者的脑电图的delta(1～3 Hz)和theta(3.125～8.000 Hz)能量增多，而alpha(8.125～13.000 Hz)能量减少，且首发和慢性患者的脑电图频率组成无明显差异，表明脑电图异常是精神分裂症的稳定特征，与治疗无关。Boutros等[21]进行的一项Meta分析同样发现，与正常受试者相比，精神分裂症患者的alpha水平减低。也有研究[22]显示精神分裂症alpha能量的减低与阴性症状相关，通过反复经颅磁刺激可以改善阴性症状并增加alpha能量水平。

相关分析发现，精神分裂症患者闭眼状态下alpha功率与完成认知任务的信息处理速度维度得分，推理和问题解决维度得分，言语学习与记忆维度得分和总分呈现正相关；而在睁眼状态下的结果进一步验证了以上发现，即alpha波相对功率与患者完成认知任务的信息处理速度维度得分，言语学习与记忆维度得分和总分呈现正相关，说明患者静息状态下alpha水平越高则认知能力越强。既往研究[7-18,23]已经证实alpha能量和认知之间存在相关性。Alpha能量减少的脑电模式或反映了前脑或丘脑代谢的降低，提示中枢神经系统觉醒状态低，进而出现对外界刺激做出反应的水平和能力下降[18]，进而导致精神分裂症患者信息处理速度下降[24]。推理和问题解决是执行功能的重要部分，也是许多精神分裂症患者功能障碍的核心，它与前额叶皮质(prefrontal cortex, PFC)功能密切相关[25]。人脑在进入青春期后兴奋性突触被大量修剪，抑制性神经元的生成和锥体神经元的轴突末梢生成，促成了PFC的成熟和最高层次认知功能(例如推理、抽象思维和计划)等能力的发展[26]。精神分裂症的神经发育异常假说指出PFC中发生的突触修剪过程的紊乱可能在触发疾病的过程中发挥了作用[27]。这一修剪过程也与PFC锥体神经元网络振荡和同步能力的成熟有关，特别是在gamma频段[28]，而alpha能量与抑制功能和gamma震荡的远距离协调均相关[29-30]。研究[25]提示精神分裂症患者记忆损害是广泛而非选择性的，它涉及记忆系统的各个主要组成部分，主要为工作记忆障碍。研究[31]已经证实，事件相关的alpha能量与工作记忆相关的语义记忆或情景记忆表现相关。Klimesch[32]指出具备更高的静息alpha能量和更低的theta能量的个体认知和记忆表现更好。

综上所述，精神分裂症患者认知水平存在多维度损害，静息状态下alpha能量和患者信息处理速度，推理和问题解决及言语学习与记忆等认知能力存在正相关，提示静息状态下的alpha水平或可作为衡量精神分裂症患者认知水平受损的生物学指标。

本研究存在一定不足之处，如样本量偏小，或可能导致两组对MCCB的社会认知维度统计效力不足，未见两组间社会认知维度差异无统计学意义。此外，本研究主要侧重alpha能量与精神分裂症患者认知水平相关性的分析，未涉及其他震荡频段，今后将扩大样本量并进一步涉及更多脑电频段进行分析，以期发现更多的衡量精神分裂症患者认知水平的生物学指标。