缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作病人抗血栓药物依从性影响因素与预后的研究

赵丽莹，邓丽芬，曾 涛，梁家邱

脑卒中是中国第1位的死亡原因，在每年所有死亡病例中占1/5(大约160万例)。此外，据估计中国现有脑卒中幸存者750万例左右，每年新发脑卒中病人约250万例[1]。我国脑卒中亚型中近70%的病人为缺血性脑卒中[2]。最新数据显示，我国缺血性脑卒中年复发率高达17.7%[3]。中外指南均指出，有效的二级预防是减少复发和死亡的重要手段[4-5]。缺血性脑卒中的病人二级预防用药原则上都应该规律服用抗血小板或抗凝药物。中国缺血性脑卒中登记研究显示,初次脑卒中的12个月内坚持服用抗血小板药物可明显降低再发脑卒中的风险[6]。但是病人是否具有良好的药物依从性是关键。本研究通过调查缺血性脑卒中及短暂性脑缺血发作病人出院后12个月内不同时间点应用抗血栓药物依从性以及复发情况，分析影响药物依从性的主要因素以及抗血栓药物依从性与复发的关系，探讨有效的干预措施，为进一步深入研究提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2015年10月—2016年10月我院神经内科出院诊断为急性脑梗死或短暂性脑缺血发作的病人为研究对象。纳入标准：①符合1995年全国第4届脑血管病会议修订的诊断标准[7]；②均经颅脑CT和(或)核磁共振成像(MRI)检查证实；③病人及家属均知情同意，自愿参加研究，且病例资料齐全。排除标准：①脑肿瘤、脑外伤、血液系统疾病等引起的脑卒中及其他非缺血性脑卒中的病人；②有心、肝、肺、肾衰竭，血液系统疾病、恶性肿瘤等严重疾病的病人；③随访期间各种原因失访或死亡的病人；④存在阿司匹林、氯吡格雷或华法林用药禁忌证的病人。

1.2 研究方法

1.2.1 基本信息登记 病人出院后建立随访登记本，记录病人性别、年龄、有无吸烟、文化程度、居住地、医疗费用支付方式、住院期间是否植入颅内外血管支架、卒中亚型、出院时服用的抗血栓药物、是否合并心脏疾病、高血压、糖尿病。由责任护士定期进行电话随访。本研究抗血栓药物为阿司匹林、氯吡格雷、双联(阿司匹林+氯吡格雷)以及华法林，不包括双嘧达莫和噻氯匹定。

1.2.2 随访时间 病人出院后1个月、3个月、6个月、12个月各随访1次。

1.2.3 随访内容 ①病人病情，有无复发；②病人目前服用抗血栓药物种类，有无停药或换药，若有则进一步询问原因；③有无复诊。对病情较重、存在语言障碍的病人对其主要照顾者进行随访。

1.2.4 依从性界定 用药依从性判断使用Morisky等[8]推荐的8条目Morisky服药依从性量表(Morisky Medication Adherence Scale-8,MMAS-8)。内容包括：①您是否有时会忘记服药？②在最近2周您是否有哪天忘了服药？③服药期间您觉得病情加重或出现其他症状时，您是否曾经未告知医生就自行减药或停药？ ④当您旅行或长时间出门时是否忘记过携带药物？⑤您昨天吃药了吗？⑥当觉得您的病情已经得到控制时，您是否自行停止过服药？⑦每天吃药对一些人来说很不方便,您是否觉得坚持终身服药计划有困难？⑧您多久会有1次忘记服用药物？问题①～⑦回答“否”分别计1分，回答“是”不计分；问题⑤为反向计分；问题⑧答案有5个等级，按从不、偶尔、有时、经常、一直分别计1.00分、0.75分、0.50分、0.25分和0.00分，≥8分为依从性高，<8分为依从性差。

1.3 统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件进行数据分析，计数资料采用例(%)表示，组间比较用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料 共纳入377例病人，18例被排除，28例病人在随访期间因各种原因失访，未完成12个月的随访，最终331例完成了12个月的随访研究，其中非心源性栓塞脑梗死272例，心源性栓塞脑梗死27例，短暂性脑缺血发作32例。病例入选流程见图1。

图1 缺血性脑卒中及短暂性脑缺血发作病人入选流程图

2.2 抗血栓药物服药依从性影响因素 331例病人中出院后12个月时抗血栓药物服药依从性好者246例(74.3%)，依从差者85例(25.7%)。研究分析显示，吸烟、文化程度、居住地、医疗费用支付方式、脑卒中亚型、是否合并心脏疾病、高血压、糖尿病以及有无复诊是影响抗血栓药物服药依从性的相关因素(P<0.05)。但性别、年龄、住院期间是否植入颅内外血管支架、出院时服用的抗血栓药物种类对服药依从性均无影响(P>0.05)。见表1。

表1 出院后12个月时病人抗血栓药物服药依从性影响因素分析 单位：例(%)

(续表)

2.3 抗血栓药物服药依从性及服药持续性 服药依从性比较，出院1个月的病人服用阿司匹林的依从性明显高于出院后3个月、6个月、12个月(P<0.05)，随着时间的推移，病人服用阿司匹林的依从性逐渐下降(P<0.05)。服用氯吡格雷、双联和华法林的病人出院后各随访点服药依从性差异比较无统计学意义(P>0.05)。见表2。服药持续性比较，病人出院后12个月内服用的4种抗血栓药物的持续性比较差异有统计学意义(χ2=11.819，P=0.008)。其中阿司匹林的服药持续性高于氯吡格雷和双联的服药持续性，差异有统计学意义(χ2=6.273，P=0.012；χ2=8.652，P=0.003)。见表3。

表2 出院后抗血栓药物服药依从性比较 单位：例(%)

表3 病人出院后12个月时抗血栓药物服药持续性比较 单位：例(%)

2.4 抗血栓药物服药依从性差的原因分析 对抗血栓药物服药依从性差的病人，在出院后12个月的电话随访中进行问卷调查，允许病人选择多个停药原因，调查结果显示，不了解服药疗程是依从性差的主要原因。见表4。

表4 出院后12个月时抗血栓药物治疗依从性差的原因(n=85)

2.5 随访期间病人抗血栓药物使用依从性与复发的关系比较 依从性好组和依从性差组病人出院后1个月、3个月的脑血管意外复发率比较差异无统计学意义(P>0.05)，但出院6个月、12个月依从性差组脑血管意外发生率明显高于依从性好组(P<0.05)。见表5。

表5 随访期间病人两组病人复发率关系 单位：例(%)

3 讨论

本研究发现，出院后1～3个月依从性差组、依从性好组病人复发率比较差异无统计学意义(P>0.05)，但随着时间的推移，出院后6个月、12个月依从性好的病人复发率明显低于依从性差的病人(P<0.05)。此结果与XU等[9]的研究结果相似。可见，提高病人服药依从性对降低脑卒中再发至关重要。本研究显示，缺血性脑卒中及短暂性脑缺血发作病人各类抗血栓药物治疗依从性不同，随着时间的推移，病人服用阿司匹林的依从性逐渐下降(P<0.05)。研究发现，缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作的病人出院后二级预防用药依从性随着时间的延长而逐渐下降[5,10-11]。本研究结果与之类似，对服用抗血栓药物依从性差的病人，主观原因主要为不了解服药疗程，病人及家属对疾病知识的缺乏，不清楚药物需要长期服用，这提示医务人员在临床工作中不仅要关注病人的住院治疗情况，还要坚持和加强对出院后的病人及家属进行长期的健康教育和正确用药指导，提高病人及家属对服药的重视，从而提高服药依从性。本研究结果表明，吸烟、文化程度、居住地、医疗费用支付方式、脑卒中亚型、是否合并其他慢性疾病(心脏疾病、高血压、糖尿病)以及有无复诊是影响抗血栓药物服药依从性的相关因素(P<0.05)。周子懿等[12]通过研究304例缺血性脑卒中病人，发现文化程度、报销方式及脑卒中亚型是影响抗血栓药物服药依从性的相关因素。卞鸿雁[13]通过研究了604例缺血性脑卒中病人，指出学历、是否罹患其他并发症、医疗费用支付方式及是否复诊是病人依从性差的影响因素。黄林欢等[14]也通过721例急性动脉粥样硬化性脑梗死病人的研究证实了影响二级预防的因素包括文化程度、无医保等。虽然目前对吸烟是否引发脑卒中再发仍存在争议，这可能与吸烟的划分界限有关[15]。烟草中的尼古丁可以使血管痉挛、血压升高及加速动脉粥样硬化，戴颖仪等[16]的研究也表明吸烟是缺血性脑卒中复发的危险因素之一，因此对于脑卒中后病人应向其强调戒烟的重要性。本研究显示专科及以上文化程度病人服药依从性差，此结果与周子懿等[12]的研究结果相似，但与卞鸿雁等[13-14]不同，本研究结果原因可能是专科及以上学历的病人能够通过多种渠道了解疾病知识，反而容易自作主张停药。由于我国国情和医疗政策决定，非本市就医病人住院期间报销比例较低，且报销周期长，部分病人常因家庭经济情况较差，难以承受长期高额的医疗费用，对长期坚持服药产生了很大影响。此外，非本市居民若返回原居住地后，复诊不方便，或者当地医疗水平有限，均可能导致异地就医病人依从性变差。自费病人因为经济压力，有的甚至因疾病丧失工作能力而被迫中断服药。短暂性脑缺血发作的病人由于临床症状很快得到缓解，未遗留神经功能缺损等症状，所以导致病人对坚持服药的重视度不够。合并其他慢性疾病的病人已经有了长期服药经历，了解慢性疾病长期服药的重要性，了解服药疗程。结果显示合并其他慢性疾病的病人服药依从性高于未罹患其他慢性疾病的病人，与卞鸿雁[13]的研究结果基本一致。病人复诊过程中医生可指导病人坚持服药，解答病人关于药物疗程、疗效、不良反应等疑惑，增进医患信任关系，有助于病人坚持规律服药的行为[17]。

缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作病人长期规律服用抗血小板或抗凝药物能有效减少复发和死亡风险已被证实[18-19]，但由于多种因素的影响，很多病人无法坚持遵医用药，或擅自加减药，甚至停药，从而导致其抗血栓药物服药依从性较差，而药物依从性的好坏直接与其病人的预后情况密切相关[20]。药物依从性好的病人，其预后情况往往比较理想，反之，其预后往往较差[21]。与本研究结果一致：表5显示，病人的依从性越好，其复发率越低，相反病人依从性越差，复发率较高。本研究中出院后6个月、12个月服药依从性好的缺血性脑卒中及短暂性脑缺血发作病人复发率明显低于依从性差的病人(P<0.05)。由此可见，依从性好的病人其预后更佳。

针对以上研究结果提出建议：①在病人住院期间医务人员应识别预估依从性较差的病人，对有吸烟习惯、专科及以上学历、非本市、自费、未罹患其他慢性疾病、短暂性脑缺血发作的病人尽早干预，加强疾病知识的宣教以及抗血栓药物用药指导，并强调复诊的重要性，降低复发率。②对出院后的脑卒中及短暂性脑缺血发作病人，可通过电话或微信回访等方式，了解病人预后情况，督促病人复诊，按时服药。③政府及卫生部门推行医改，降低药品价格，同时增加医疗保险配额，减轻病人经济压力。④临床医生也应根据病人社会经济情况，选择更适合病人的药品，使病人更容易长期坚持服药。

此外，本研究还存在一些局限性：①本研究仅局限于本院的缺血性脑卒中及短暂性脑缺血发作病人，存在选择偏倚，需进一步多中心研究；②回访过程中虽未对病人服药行为进行干预，但仍有一定程度上的影响；③有28例病人因各种原因失访，存在信息偏倚。

综上所述，本研究提示影响缺血性脑卒中及短暂性脑缺血发作病人服用抗血栓药物依从性的影响因素包括有无吸烟、文化程度、居住地、医疗费用支付方式、脑卒中亚型、是否合并心脏疾病、高血压、糖尿病以及有无复诊，在临床工作中加强对这些高危人群的健康教育尤为重要。今后可通过多种途径进行早期干预，加强脑卒中病人及家属对二级预防用药的重视程度，提高服药依从性，从而减少疾病的复发。