扶正化瘀胶囊联合恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化的Meta分析

陈鹏兰 黄古叶 崔亚运 陈梓洋

1.广西中医药大学 (广西 南宁， 530000) 2.广西中医药大学第一附属医院肝病科二区

在我国肝硬化患者中，约60%为慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染所致[1]，其主要临床表现为乏力、腹胀、浮肿、腹腔积液，晚期甚至可能会出现消化道出血、门静脉高压、肝性脑病等并发症,严重者可危及生命[2]。目前，乙型肝炎肝硬化大多通过抗病毒治疗以降低病毒活性，从而减轻肝脏损伤。然而，单纯的抗病毒治疗容易产生耐药性，长期使用会导致疗效逐渐减弱，不良反应逐渐增多。中国传统医学在治疗肝硬化上有独到的见解。扶正化瘀胶囊联合恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化在抗病毒、抑制肝纤维化及改善肝功能等方面疗效显著，但缺乏高质量的系统评价证据支持。本研究通过全面搜索扶正化瘀胶囊联合恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化患者的相关文献，运用Cochrane 系统评价方法，对纳入研究进行Meta分析，以期为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略 检索建库至2019年4月以来在国内外发表的扶正化瘀胶囊联合恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化患者的RCTs文献。计算机检索中文数据库为CNKI、CBM、VIP及万方数据库资源系统，以“扶正化瘀、恩替卡韦、乙型肝炎肝硬化”为检索词进行检索；英文数据库为Medline、Pubmed，以“Fuzheng huayu、Entecavir、Hepatitis B cirrhosis、hepatocirrhosis”为检索词进行检索，检索采用全文、关键词和主题词相结合的方式，并在所检索到的文章参考文献中进一步查找相关文献。

1.2 文献的纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 纳入文献需同时满足以下要求: ①纳入文献的研究类型是RCTs；②研究对象为慢性乙型肝炎肝硬化患者，诊断标准符合《慢性乙型肝炎防治指南》2015年更新版的诊断标准[1]；③观察组的干预措施是扶正化瘀胶囊联合恩替卡韦治疗，对照组为单用恩替卡韦治疗，均可同时予护肝、降酶等对症处理；④研究对象治疗前6个月未使用任何抗病毒药物；⑤纳入文献语种为汉语或英语。

1.2.2 排除标准 有以下其中1条或多条予以排除：①文献类型为非RCTs，如综述、回顾性分析、系统评价、会议纪要等；②由其他病毒性、自身免疫性、酒精性、药物性肝脏损害引起的肝硬化患者；③合并其他病毒性肝炎感染者；④疗效指标不规范、数据信息不完整无法利用的文献；⑤重复发表的文献；⑥不符合纳入标准的文献。

1.2.3 疗效评价指标 ①血清HBV DNA转阴率；②肝纤4项指标：透明质酸(HA)、层黏连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)；③肝功能指标:谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)。

1.3 资料提取与文献质量评价 由两名研究者根据文献纳入与排除标准独立进行文献筛选、资料提取及质量评价，然后交叉核对，如出现分歧，则由第3名研究者研究决定。用Excel建立文献基本特征表，记录纳入文献基本信息：文献名称、第一作者、发表年份、样本量、干预措施、用药疗程、结局指标。文献质量评价由两名研究者独立进行，评价参考Cochrane评价手册，其评价条目为随机方法、盲法、分配隐藏、退出与失访、数据完整性、选择性报告及其他偏倚。

1.4 统计学方法 采用由Cochrane协作网提供的Rev Man 5.3软件进行Meta分析。二分类变量采用相对危险度(RR)为疗效分析统计量，连续型变量采用标准化均数差(SMD)为疗效分析统计量，各效应量均以95%CI表示，并绘制森林图，以α=0.05为检验水准。采用χ2检验对纳入的研究进行异质性检验，根据I2判断异质性的大小，当I2≤50%认为各研究异质性无统计学意义，可采用固定效应模型进行Meta分析；当I2>50%认为各研究异质性有统计学意义，若各研究之间没有明显临床异质性，且没有确切的临床异质性来源，则采用随机效应模型进行Meta分析。绘制漏斗图，通过观察其对称性来评估发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 初步检索得到文献738篇，剔除重复文献54篇，经阅读题目及摘要初筛后，获得文献63篇，根据纳入及排除标准，阅读全文，最终纳入文献15篇[3-17]，共计1 491例患者，其中观察组患者748例，对照组患者743例。

2.2 研究对象的基本特征 纳入研究的治疗组与对照组患者年龄、性别、病程等无统计学差异，纳入文献的基本特征均具有可比性。观察组患者采用恩替卡韦(ETV)联合扶正化瘀胶囊(FZ)治疗，对照组患者单用恩替卡韦治疗，两组患者均给予营养、护肝、降酶等对症支持治疗，疗程为24周或48周。

2.3 纳入文献的质量评价 纳入的15篇文献均为随机对照试验，其中4篇采用随机数字表法，其余11篇均未描述随机方法，15篇文献均未描述是否随机化隐藏、是否采用盲法以及退出与失访，选择性报告和其他偏倚存在与否尚不清楚，所纳文献数据结果均完整。

2.4 Meta分析

2.4.1 血清HBV DNA转阴率 有8个研究分别报道了疗程为24周、48周的HBV DNA转阴情况。当疗程为24周时，异质性检验P<0.000 01，I2=87%，提示各研究之间异质性有统计学意义。采用随机效应模型进行合并，结果显示观察组与对照组患者血清HBV DNA转阴率差异无统计学意义[RR=1.27,95%CI(0.99,1.62)，Z=1.90，P=0.06]。当疗程为48周时，异质性检验P=0.000 4，I2=74%，各研究异质性差异有统计学意义。采用随机效应模型进行效应量合并，结果显示观察组与对照组患者血清HBV DNA转阴率差异无统计学意义[RR=1.09,95%CI(0.99,1.20)，Z=1.85，P=0.06]。当疗程为24周或48周时，两组在提高血清HBV DNA转阴率方面均差异无统计学意义。见图1、2。

图1 疗程24周时血清HBV DNA转阴率Meta分析森林图

2.4.2 肝纤维化指标 15个研究均报道了两组患者接受治疗后的肝纤维化指标，其中疗程为24、48周分别为8个研究和9个研究。①PCⅢ：治疗24周后肝纤维化指标PCⅢ水平，异质性检验P<0.000 01，I2=99%，提示各研究之间异质性有统计学意义，采用随机效应模型进行合并，结果显示两组差异有统计学意义[SMD=-2.44，95%CI(-3.94，-0.95)，Z=3.21，P=0.001]；疗程为48周时，异质性检验P<0.000 01，I2=88%，提示各研究之间异质性有统计学意义，采用随机效应模型合并效应量，结果显示两组差异有统计学意义[SMD=-1.22，95%CI(-1.69,-0.76)，Z=5.16，P<0.000 1]。见图3、4。②LN：疗程为24周时LN水平，异质性检验P<0.000 01，I2=99%，提示各研究之间异质性有统计学意义，采用随机效应模型进行合并，结果显示两组LN水平差异有统计学意义[SMD=-1.86，95%CI(-3.42，-0.30)，Z=2.33，P=0.002]；当疗程为48周时，异质性检验P<0.000 7，I2=70%，各研究之间异质性有统计学意义，采用随机效应模型进行合并，结果显示两组LN水平差异有统计学意义[SMD=-1.07，95%CI(-1.35，-0.78)，Z=7.40，P<0.000 01]。见图5、6。③HA：治疗24周后HA水平异质性检验P<0.000 01，I2=99%，提示各研究之间异质性有统计学意义，采用随机效应模型进行效应量合并，结果显示两组HA水平差异有统计学意义[SMD=-2.13，95%CI(-3.62，-0.63)，Z=2.78，P=0.005]；疗程为48周时，异质性检验P<0.000 01，I2=94%，各研究之间异质性有统计学意义，采用随机效应模型合并，结果显示观察组与对照组比较[SMD=-1.60，95%CI(-2.27，-0.94)，Z=4.72，P<0.000 01]，两组HA水平差异有统计学意义。当疗程大于24周时，观察组患者的HA水平下降较对照组明显，治疗效果优于对照组。见图7、8。④Ⅳ-C：治疗24周后Ⅳ-C水平异质性检验P<0.000 01，I2=99%，表明各研究之间异质性有统计学意义，采用随机效应模型进行效应量合并，结果显示两组Ⅳ-C水平差异有统计学意义[SMD=-1.63，95%CI(-3.26，-0.00)，Z=1.96，P=0.05]；疗程为48周时，异质性检验P<0.000 01，I2=93%，各研究之间异质性有统计学意义，采用随机效应模型进行效应量合并，结果显示两组Ⅳ-C水平差异有统计学意义[SMD=-1.69，95%CI(-2.32，-1.05)，Z=5.19，P<0.000 01]。见图9、10。

图2 疗程48周时血清HBV DNA转阴率Meta分析森林图

图3 疗程24周时肝纤维化指标PCⅢ Meta分析森林图

图4 疗程48周时肝纤维化指标PCⅢ Meta分析森林图

图5 疗程24周时肝纤维化LN Meta分析森林图

图6 疗程为48周时肝纤维化LN Meta分析森林图

图7 疗程24周时肝纤维化HA Meta分析森林图

图8 疗程48周时肝纤维化HA Meta分析森林图

图9 疗程24周时肝纤维化Ⅳ-C Meta分析森林图

图10 疗程48周时肝纤维化IV-C Meta分析森林图

2.4.3 肝功能指标 ①ALT：7个研究报道了24周后ALT水平，异质性检验P<0.000 01，I2=99%，表明各研究之间异质性有统计学意义，采用随机效应模型进行效应量合并，结果显示两组ALT水平差异有统计学意义[SMD=-2.51，95%CI(-4.26，-0.76)，Z=2.81，P=0.005]；9个研究报道了48周后ALT水平，异质性检验P<0.000 01，I2=95%，各研究之间异质性有统计学意义，采用随机效应模型进行合并，结果显示两组ALT水平差异有统计学意义[SMD=-1.39，95%CI(-2.12，-0.66)，Z=3.73，P=0.000 2]。见图11、12。②AST：6个研究报道了24周后AST水平，异质性检验P<0.000 01，I2=99%，表明各研究之间异质性有统计学意义，采用随机效应模型进行效应量合并，结果显示两组AST水平差异无统计学意义[SMD=-1.76，95%CI(-3.73,0.20)，Z=1.76，P=0.08]。经24周治疗，两组患者的AST均有下降，但相差不大。6个研究报道了48周后AST水平，异质性检验P<0.000 01，I2=21%，各研究之间异质性无统计学意义，采用固定效应模型合并，结果显示两组AST水平差异有统计学意义[SMD=-0.94，95%CI(-1.12,-0.76)，Z=10.09，P=0.000 01]。两组患者在接受治疗48周后，观察组患者AST下降较对照组明显，治疗效果优于对照组，见图13、14。

图11 疗程24周时肝功能ALT Meta分析森林图

图12 疗程48周时肝功能ALT Meta分析森林图

图13 疗程24周时肝功能AST Meta分析森林图

图14 疗程48周时肝功能AST Meta分析森林图

2.4.4 发表偏倚 采用漏斗图法对大于9篇的研究，疗程为48周的HBV DNA转阴率、肝功能ALT、肝纤4项指标分别进行发表偏倚的评估，分别做漏斗图分析，结果显示漏斗图对称性较差，提示存在一定的偏倚。

2.4.5 不良反应 纳入的研究中共有7篇文献报道了不良反应情况[3,4,10,11,13,15,16]，其中4个研究出现不良反应。向保云等[3]研究中出现1例恶心，1例手掌部发现皮疹等症状，对症处理后均可缓解。田艳红等[10]研究中不良反应率观察组为6%，对照组为8%，差异无统计学意义(P>0.05)。裴建红等[13]研究中极个别患者出现轻度上腹部不适感，但未予特殊处理。许峰铭等[15]研究中观察组出现1例轻度胃肠不适伴腹泻，予对症处理后症状缓解，1例偶感头晕恶心，休息后自行缓解；对照组中1例出现乏力、易疲劳，未予特殊处理；1例出现ALT升高，予护肝、降酶处理后肝功能恢复正常。宋政、王贺、罗婷、赖江琼研究中均未出现肾功能异常等不良反应[4,9,11,16]。

3 讨论

Meta分析研究显示恩替卡韦联合扶正化瘀胶囊治疗乙型肝炎肝硬化患者，24周时能改善肝纤4项及谷丙转氨酶指标；48周时能显著改善肝纤4项、谷丙转氨酶、谷草转氨酶指标，与多数的临床研究结果相符合；而对血清病毒学指标HBV DNA转阴率没有明显的改善作用。另一方面，血清PCⅢ、LN、HA、Ⅳ-C作为诊断肝纤维化的主要指标，具有特异性、敏感性及稳定性不强的缺陷，而作为评估肝纤维化“金标准”的肝组织活检及其病理诊断具有其局限性及有创性，因此，临床上必须有可替代检测指标。Fibro Scan作为一种无创检查方法，具有非侵袭性、稳定性好、快速、可重复性强等特点，并且能够准确的评估肝纤维化严重程度，可用于慢性肝病综合疗效评判[22]，但相关文献较少，仍需要更多大样本研究以进一步证实。此次纳入的研究中有4篇报道了个别患者在初次服用药物后出现轻度上腹部不适、恶心乏力的症状，对症处理后症状消失，并未影响后续治疗。结果表明中西医联合疗法的不良反应少，安全性高。

本次研究纳入的15篇文献均为国内文献，质量普遍不高，大多数研究的随机方法并不明确，均未使用盲法、隐藏分组，发表偏倚较大。因此，现有结论尚不足以作为循证医学的有力证据，有待收集更多大样本、设计更严谨的高质量随机对照试验加以验证。