唑来膦酸注射液致急性肾损伤1例并文献复习

朱丹琦，胡波，范丽静，胡碧莹，罗雪婷，廖银珍，尹良红

作者单位： 510000 广州市，暨南大学附属第一医院

唑来膦酸注射液属含氮双膦酸化合物，通过抑制破骨细胞而抑制骨吸收，临床上主要用于治疗骨质疏松症、恶性肿瘤引起的骨转移及高钙血症，应用广泛，因此临床医师必须考虑其长期用药安全性。唑来膦酸注射液对肾脏的不良影响临床病例较少，因此易造成忽视。现报道1例因注射唑来膦酸注射液致急性肾损伤后经人工肾替代治疗恢复的病例，分析其诊断特征、病理机制、危险因素及防治策略，并复习相关文献，旨在提高临床医师对唑来膦酸注射液肾毒性的认识与了解，评估具有高危因素的患者，并对其采用防护措施。现报道如下。

1 病例资料

1.1 病例介绍 患者，女,汉族,92岁,体质量47 kg，因“胸背部疼痛3个月，加重1周”于2018年3月27日入院。患者曾于2017年12月19日因“胸背痛1 d余”入院,胸腰椎MRI检查提示：T7、T10椎体压缩性骨折并骨髓水肿，L1陈旧性骨折。骨密度：全身骨T值为-2.2；正位腰椎L2～4的T值为-3.1，血标本化验提示肌酐正常(见表1)，当时诊断为“(1)T7、T10、L1椎体压缩性骨折；(2)骨质疏松症(重度)”，后行“T7、T10经皮椎体成形术”及肌内注射鲑鱼降钙素注射液治疗,治疗后无发热等不良反应出院。1周前患者胸背部疼痛加重，伴活动受限，卧床时疼痛减轻，改变体位、行走、翻身时疼痛加重，不伴恶心呕吐、头晕头痛、昏迷抽搐，遂就诊于我院。发病以来，精神、睡眠、食欲尚可，大小便无明显异常，体质量无明显变化。患者既往无慢性肾病史, 平时未使用其他药物。入院查体：T 36.5 ℃，R 20 次/min，BP 138/66 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，HR 97 次/min，神清，精神一般，口唇无发绀，皮肤巩膜无黄染，浅表淋巴结未扪及肿大，双肺呼吸音清，心律齐，无杂音，腹软，无压痛、反跳痛、肌紧张，肠鸣音可，肝脾未扪及，双下肢不肿。L2棘突及椎旁压痛阳性。入院后完善血常规、肝肾功能、凝血功能、腰椎MR等相关检查。

1.2 检查结果 入院血标本化验结果提示白细胞计数8.75×109/L，中性粒细胞百分比56.69%，肌酐95 μmol/L，尿素8.5 mmol/L，胱抑素C 2.19 mg/L，尿量1 500 ml/d，血清钙2.21 mmol/L(见表1)。腰椎MRI示：L2椎体压缩性骨折并骨髓水肿。患者于2018年4月2日行“L2经皮椎体成形术”及肌内注射鲑鱼降钙素注射液治疗。2018年4月3日予患者静脉滴注生理盐水500 ml水化后，静脉滴注唑来膦酸注射液(100 ml ∶5 mg)。12 h后出现高热39.4 ℃，伴畏寒、寒战，尿少，予盐酸莫西沙星氯化钠注射液抗感染治疗。2018年4月4日血标本化验结果提示白细胞计数、中性粒细胞百分比、肌酐均升高(见表1)，考虑“急性肾损伤”，予利尿等积极对症治疗后，血肌酐及尿素氮仍进行性升高、尿量进行性减少。2018年4月19日血标本化验结果：白细胞计数12.39×109/L、中性粒细胞百分比84.95%、尿素26.66 mmol/L、肌酐666 μmol/L。肾小球滤过率检测：双肾总肾小球滤过率为13.9 ml/min。泌尿系彩超提示：双肾大小、形态正常；皮质回声增强，结构欠清，包膜完整，双肾集合系统未见分离；双输尿管未见扩张；膀胱充盈，内未见明显占位。胸部X线片提示右肺中叶及左肺上叶下舌段慢性炎症(所见大致同2018年3月27日X线胸片)，故诊断急性肾损伤。

1.3 治疗措施 患者行人工肾替代治疗16次，包括血液滤过(HF)3次,每次6 h，隔日；血液透析(HD)13次，每次4 h，每周3次。2018年5月18日肾小球滤过率检测：双肾总肾小球滤过率21.5 ml/min。2018年5月31日停止人工肾替代治疗。2018年6月7日血标本化验结果：尿素10.86 mmol/L、肌酐185.9 μmol/L。尿量1 550 ml/d。

表1 2017年12月-2018年6月患者血标本结果比较

2 讨 论

2.1 唑来膦酸概述 唑来膦酸注射液为第3代异环型含氮双膦酸盐化合物，其结构是基于一种调节骨骼重组的内源性化合物即焦磷酸的物质，通过抑制甲羟戊酸生物合成途径中的法尼基焦磷酸合成酶，从而抑制破骨细胞中小γ-谷氨酰转肽酶蛋白的预烯基化，诱导破骨细胞凋亡[1-3]。唑来膦酸盐有效增加绝经后女性骨质疏松症患者的骨密度，在临床上多用于骨质疏松症、恶性肿瘤引起的骨转移及高钙血症的治疗[4-5]。随着唑来膦酸注射液的广泛使用，其不良反应也引起人们关注。最常见的不良反应包括流感样症状(发热、关节痛、肌肉痛、骨骼痛)，疲劳，胃肠道反应等[6]。另外值得注意的是，唑来膦酸主要通过肾脏排泄，存在损害肾功能可能,2011年9月1日美国食品药品管理局发布安全公告提示警惕唑来磷酸可能导致肾衰竭的风险，但目前罕见相关急性肾损伤报道[7]，临床上缺乏对其肾毒性的足够警惕。

2.2 诊断与治疗 患者出现急性肾损伤，首先针对患者病史回顾寻找急性肾损伤病因。患者用药当天静脉补液量达850 ml，进食及饮水量正常，不考虑肾灌注不足致肾前性急性肾损伤；肾损伤后泌尿系彩超未提示梗阻性病变，双肾皮质呈急性损伤改变，排除肾后性急性肾损伤因素；患者治疗前查白细胞计数及中性粒细胞百分比均正常，同时患者唑来膦酸治疗前后多次查胸部X线片显示肺部慢性炎性反应无进展，提示脓毒血症导致的肾功能受损及血象升高可能性不大。其次排查药物致急性肾损伤可能。唑来膦酸治疗前应用抗生素盐酸莫西沙星氯化钠注射液，但经文献检索莫西沙星静脉用药累及器官以皮肤黏膜、胃肠系统及中枢神经系统多见，急性肾损伤非常罕见，其主要经肝脏代谢,有22%原药及约5%葡萄糖醛酸结合物随尿液排出,约25%随粪便排出, 在轻、中、重度肾功能减退的患者中, 其药动学参数无变化，其说明书也明确说明老年患者及肾功能受损的患者无需调整药物剂量[8-9]；唑来膦酸治疗前应用的鲑鱼降钙素注射液曾在3个月前肌内注射治疗，未出现不良反应，因此排除以上药物导致急性肾损伤。考虑患者高热、血象异常、肾损伤的出现与静脉滴注药品(唑来膦酸注射液)有合理的时间关系，因此经排他性认为高热、血象异常、急性肾损伤不良反应为静脉滴注唑来膦酸所致，此外追踪该批次药物治疗的其他患者无出现急性肾损伤反应，可排除药物质量问题。随后虽积极药物对症治疗，血肌酐仍进行性升高，肾功能进一步恶化，予人工肾替代治疗16次后，肌酐、尿素氮值下降，肾小球滤过率升高，尿量增多。停止人工肾替代治疗7 d后，患者血肌酐无明显升高，同时尿量维持约1 500 ml/d，患者肾功能得到一定好转。随后对患者进行随访，肾功能恢复良好。

2.3 发病机制 双膦酸盐致肾毒性的确切机制尚不清楚，有学者认为可能与其对破骨细胞的凋亡作用相似，即与诱导肾小管上皮细胞死亡有关[10]。相关研究表明，唑来膦酸导致小鸟苷三磷酸水解酶(GTPases)翻译后脂质修饰(预酯化)功能障碍，而小分子GTP酶是调节破骨细胞形态、细胞骨架排列和细胞存活的重要信号蛋白，并且唑来膦酸抑制肾细胞中法尼基二磷酸合成酶(FDPS)，引起钠—钾三磷酸腺苷三磷酸酶(Na-K-ATPase)功能减弱、膜褶皱、转运和凋亡，导致肾细胞活性降低[11]。最新一项研究显示，Lan等[12]采用液相色谱/质谱(LC/MS)代谢组学方法评价唑来膦酸盐治疗后大鼠尿液中内源性代谢物的变化，表明唑来膦酸盐可能通过诱导谷胱甘肽的生物合成和三羧酸循环的紊乱，导致人体近端肾小管细胞系中的活性氧(ROS)过度产生、细胞炎性反应和氧化应激，从而导致肾毒性。

2.4 高危因素 唑来膦酸注射液致急性肾损伤的易感因素包括年龄、高血压病史、糖尿病史、潜在的中至重度肾损害、严重脱水、晚期癌症、化疗、既往双膦酸盐注射史、多发性骨髓瘤、同时使用肾毒性药物(如非甾体抗药物)和利尿剂等[13]，并且唑来膦酸盐的肾毒性作用具有剂量依赖性和给药时间依赖性，给药时间<15 min时, 肾小管处较高浓度的唑来膦酸会损伤肾小管上皮细胞, 从而导致肾功能受损[14]。该患者既往有骨折史，因此患服用止痛药(如非甾体抗炎药)的可能性很高，进一步增加危险因素的暴露，提示临床医师在治疗过程中也应注意谨慎同时使用可能导致肾毒性的药物。此外,本例中患者高龄,本身也是危险因素。

2.5 预防策略 相关研究表明，唑来膦酸相关的肾毒性在停止双膦酸盐治疗后通常是可逆的。Sert等[15]通过光镜和电镜观察维生素E对实验性唑来膦酸诱导的大鼠肾损伤的保护作用，提示维生素E可有效预防唑来膦酸的肾毒性作用。因此，建议临床使用唑来膦酸前应进行肾功能检查，计算患者的肌酐清除率, 必要时做好充分水化，并根据患者情况对其进行肾脏风险的分层, 对于具有高危因素的患者在每次给药后监测患者的肌酐清除率，且对其采用防护措施，加强患者用药前教育，并且保证给药时至少为15 min，给药过程中不可随意更改给药速度，其中对于严重肾功能衰竭(尤其是肌酐清除率<35 ml/min)的患者不推荐使用，从而降低临床治疗继发性损害的风险。本病例发生急性肾损伤后及时行人工肾替代治疗可帮助患者度过危险期，同时有利于肾功能的恢复，为日后相似病例提供临床借鉴。同时未来需要进一步进行动物及临床试验，明确不同肌酐清除率唑来膦酸注射液的安全剂量。