奥司他韦联合干扰素雾化治疗婴幼儿流感病毒肺炎的临床效果

杨丽娟，武卉，余燕，王良鹏，郭韵，王露洁，赵欣黔

流感是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，对老年人、年幼儿童、孕产妇或有慢性基础疾病等高危人群的危害严重。WHO数据显示，在过去的11个流感季节中，高流感季个别儿童流感感染率高达50%左右，5～9岁儿童感染率最高，5岁以下儿童流感相关住院率最高，重症和死亡病例常发生在2岁以下儿童[1-2]。儿童病毒肺炎是由于包括流感、普通感冒、咽炎、喉—气管—支气管炎、细支气管炎及婴儿疱疹性咽峡炎等上呼吸道感染病毒感染并向下蔓延导致的肺部炎性反应，也可继发于出疹性病毒感染，起病缓慢，病程一般为1～2周[3]。流感并发肺炎可分为原发性流感病毒肺炎、继发性细菌性肺炎或混合性肺炎。一般在流感起病后2～4 d病情进一步加重，或在流感恢复期后病情反而加重[4]。婴幼儿流感病毒肺炎的早期干预和治疗尤为重要。目前治疗儿童流感主要应用神经氨酸酶抑制剂及对症支持，常用神经氨酸酶抑制剂药物主要有口服奥司他韦、吸入扎那米韦和静脉滴注帕拉米韦。吸入扎那米韦治疗用于7岁以上，预防用于5岁以上儿童；静脉滴注帕拉米韦治疗用于2岁以上儿童，无预防推荐用法。目前儿科多以口服奥司他韦治疗，其优点为依从性好，安全性高，适用年龄小。美国FDA批准奥司他韦最小使用年龄为2周龄，在美国儿科学会(AAP)《儿童流感的预防与控制建议(2018-2019年)》中推荐用于治疗和预防儿童流感。现观察奥司他韦联合干扰素雾化治疗婴幼儿流感病毒肺炎的临床效果。报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 纳入2017年10月-2019年5月贵州省毕节市第一人民医院儿科收治的流感病毒肺炎患儿120例，男72例，女48例；年龄0.50～3.92(2.21±0.42)岁；流感病毒A型IgM抗体弱阳性/阳性33例，流感病毒B型IgM抗体弱阳性/阳性71例，流感病毒A型IgM抗体及流感病毒B型IgM抗体均为弱阳性/阳性16例，现有数据显示在本地区流感病毒B型感染率高于流感病毒A型。采用随机数字表法将患儿分为治疗组和对照组各60例。2组患儿临床资料比较无显著差异(P>0.05)，具有可比性。患儿家属配合雾化治疗。

1.2 诊断标准 (1)病原学检查：流感病毒A型IgM抗体或(和)流感病毒B型IgM抗体弱阳性/阳性。(2)症状：有发热、咳嗽、喘息等表现，小月龄婴儿可表现为吐沫、屏气或呛咳。(3)体征：出现呼吸增快及肺部啰音。呼吸增快标准：平静时，小于2个月≥60 次/min，2个月～1岁≥50 次/min,1～5岁≥40 次/min,>5岁≥30 次/min。病情严重者可出现呼吸浅快、胸壁吸气性凹陷、鼻扇、三凹征、呻吟及发绀，可有烦躁、萎靡、嗜睡及拒食等。(4)影像学检查：胸片或胸部CT显示显示有双肺纹理增多、渗出等，少数病例可见实变。

1.3 选择标准 (1)入组标准：①符合诊断标准；②年龄6个月～3岁11月(胎龄≥37周)。(2)排除标准：①胎龄<37周；②有雾化吸入药物过敏史；③慢性肺部基础疾病，如支气管肺发育不良、闭塞性细支气管炎及肺含铁血黄素沉积症等。

1.4 治疗方法 2组均采用对症支持治疗。对照组给予磷酸奥司他韦颗粒(可威，宜昌东阳光长江药业股份有限公司生产，国药准字H20080763，15 mg×10袋)口服，12月龄及以上儿童：体质量≤15 kg 30 mg，每天2次；体质量12～23 kg 45 mg，每天2次。9～11月婴儿每次3.5 mg/kg，每天2次；0～8个月婴儿每次3 mg/kg，每天2次。治疗组在对照组治疗的基础上联合注射用重组人干扰素α1b(赛若金，深圳科兴药业有限公司生产，国药准字S10960058,10 μg×10支)1～2 μg/kg雾化，每天2次。采用射流雾化装置吉纳空气泵(北京吉纳高新医疗器械有限公司生产，型号:快乐小猪-PT型)，电压：交流220 V，频率：50 Hz，电功率：165 VA。

1.5 观察指标 比较2组发热缓解时间、咳嗽减轻时间、住院时间及不良反应。

2 结 果

2.1 症状缓解时间及住院时间比较 治疗组发热缓解时间、咳嗽减轻时间及住院时间均明显短于对照组(P<0.01)。见表1。

表1 2组症状缓解及住院时间比较

2.2 不良反应比较 2组均未出现白细胞减少、血小板减少、脱发、头痛、肌痛、关节痛等不良反应。治疗组出现恶心呕吐1例，腹泻2例；对照组患儿出现呕吐1例，腹泻2例。2组不良反应总发生率均为5.00%，组间比较差异无统计学意义(χ2=0.000，P=1.000)。

3 讨 论

流感起病急，大多为自限性，由于婴幼儿呼吸系统的解剖、生理、免疫特点，易合并肺炎。广义的流感后肺炎指流感病毒本身，或流感病毒与其他病原(包括细菌、真菌、其他病毒等)感染机体导致的肺炎[5-7]。流感病毒主要侵袭呼吸道上皮细胞，病毒通过与上皮细胞的含唾液酸的糖蛋白相结合进入宿主细胞，引起细胞坏死、水肿及炎细胞浸润[8]。肺部病变以间质性肺炎为主要表现，表现为肺间质细胞浸润、肺泡水肿、黏膜分泌异常，严重者有广泛出血性、坏死性支气管炎及肺炎[9]。

磷酸奥司他韦是其活性代谢产物的药物前体,活性代谢产物(奥司他韦羧酸盐)是选择性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂。神经氨酸酶是病毒表面的一种糖蛋白酶,其活性对新形成的病毒颗粒从被感染细胞中释放和感染性病毒在人体内进一步播散至关重要。磷酸奥司他韦的活性代谢产物可抑制甲型和乙型流感病毒的神经氨酸酶活性。在体外对病毒神经氨酸酶活性的半数抑制浓度低至纳克水平。在体外观察到活性代谢产物抑制流感病毒生长,在体内也观察到其抑制流感病毒的复制和致病性。通过抑制病毒从被感染的细胞中释放,从而减少甲型或乙型流感病毒的播散。

干扰素-α(IFN-α)具有广谱抗病毒及免疫调节功能，可与细胞表面受体结合，诱导同种细胞产生抗病毒蛋白，抑制病毒复制及扩散，使机体处于抗病毒状态，可通过调节免疫功能增强巨噬细胞、淋巴细胞对靶细胞的特异细胞毒作用，有效遏制病毒侵袭和感染。因此，一旦患儿诊断为病毒感染，就应尽早给予外源性IFN-α以抑制病毒复制，并增强免疫细胞清除病毒的能力，达到控制疾病进展的目的。基于雾化吸入IFN-α疗效优于肌内注射，建议首选雾化吸入IFN-α抗病毒治疗[10]。

雾化吸入是一种以呼吸道和肺为靶器官的直接给药途径，对支气管哮喘、咳嗽变异型哮喘、支气管炎/肺炎、毛细支气管炎及喉气管支气管炎等患儿均具有显著疗效，具有无创性、剂量小、局部药物浓度高、全身不良反应少、疗效显著、使用方便等优点，是治疗儿童呼吸道疾病的重要手段。雾化吸入IFN-α药物主要分布于呼吸道，用于治疗各种呼吸道病毒感染。研究结果显示，雾化吸入IFN-α1b和IFN-α2b的生物活性保留率约为96%，2 h后肺组织中就有IFN分布，以后在肺组织中的含量逐渐增高，持续较高浓度约12 h[11]。表明雾化吸入IFN-α能到达肺部发挥生物作用。

本文通过对婴幼儿流感病毒肺炎住院患儿采用不同治疗方案进行观察研究，结果表明，治疗组发热缓解时间、咳嗽减轻时间及住院时间明显短于对照组。注射用重组人干扰素α1b辅料中含有人血白蛋白，雾化吸入过程中其药物微粒大小、输出能效、理化特性及不良反应等尚不明确，有待进一步研究。同时，120例患儿中仅有5例接种过流感疫苗，占4.17%，说明本地区流感疫苗接种率低，疫苗接种是预防感染的有效方法，抗病毒药物虽在控制流感中起到重要作用，但不能作为流感疫苗的替代品。要避免重治疗轻预防的误区，加强宣传，提高对儿童接种流感疫苗的重视程度。

综上所述，口服磷酸奥司他韦颗粒联合雾化注射用重组人干扰素α1b治疗婴幼儿流感病毒肺炎疗效较好，且无明显不良反应，值得在临床上进一步推广使用。