重度妊娠期高血压对胎儿听力及智能发育的影响

郭丽芳魏日富刘平朱忠寿缪韵仪林碧芳蔡灿辉*

1宁德师范学院附属宁德市医院妇产科（宁德 352100）

2宁德师范学院附属宁德市医院耳鼻咽喉-头颈外科宁德市耳鼻咽喉科研究所（宁德 352100）

HDP是妊娠与血压升高并存的一组疾病，主要包括妊娠期高血压、慢性高血压、重度子痫前期及子痫前期合并慢性高血压等。目前HDP发病机制尚不完全清楚，全球发病率约为5～12%，临床表现主要为连续异质、不稳定性和多器官系统功能受影响[1]。HDP对母婴危害大，会增加患者颅内出血、胎盘早剥、胎儿发育迟缓等不良结局的风险，是孕产妇和围产儿病死率升高的主要原因[2]。HDP还是一种动态、病情可持续性进展的疾病，约1/4的慢性高血压和1/3的妊娠期高血压可进展成重度HDP或子痫前期[3,4]。而重度HDP会严重影响胎盘功能（胎盘功能不全），导致胎儿生长受限、急、慢性缺血缺氧、早产甚至死亡等并发症，出生存活的新生儿，其听觉器官和神经系统功能容易受到损害，从而出现听力损失[5,6]。目前，国内外对HDP的研究多集中在发病机制和治疗方案，而HDP对婴幼儿听力及智能发育的影响则少有研究报道。本研究选取母亲患有HDP和不患有HDP的新生儿进行听力学和神经行为发育的分析，旨在探讨重度HDP对新生儿听力及智能发育的影响，为重度HDP患儿的听力和智能发育监测及随访提供参考意见。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2015年1月～2018年12月我院新生儿听力筛查与诊断中心进行听力学检查的552例（1104耳）母亲有HDP的患儿作为实验组。根据HDP的严重程度分为轻度组和重度组，再根据国家《早产儿保健工作规范》内容[7]进一步划分为足月组（胎龄≥37周）、低危组（34周≤胎龄＜37周）和高危组（28周≤胎龄＜34周）。在轻度HDP中，足月组108例，平均胎龄（38.9±1.4）周；低危组89例，平均胎龄（35.9±2.5）周；高危组83例，平均胎龄（33.0±2.4）周。在重度HDP中，足月组121例，平均胎龄（38.8±1.6）周；低危组78例，平均胎龄（35.7±2.7）周；高危组73例，平均胎龄（32.8±2.3）周。同时，随机选取同期出生的300例母亲无HDP的新生儿形成对照组，按以上同样方法分组，足月组100例，平均胎龄（39.1±1.7）周；低危组100例，平均胎龄（35.9±2.5）周；高危组100例，平均胎龄（33.1±2.6）周。实验组和对照组胎龄分别经t值检验，差异均无统计学意义，表明具有可比性。实验组除母亲重度HDP外，妊娠期无其他影响胎儿听力的高危因素；对照组为母亲无HDP足月儿和母亲无HDP自发性早产儿，母亲妊娠期亦无其他影响新生儿听力的高危因素；所有受试者均无家族耳聋遗传史、先天性外耳畸形及与耳聋相关的综合性疾病。

1.2 诊断标准

参照谢辛主编的第八版妇产科学，将HDP分为轻度和重度[8]，由产科进行诊断。

1.3 测试仪器与方法

1.3.1 听力筛查

由产科听力筛查室专责人员负责完成，于出院前（2～32d）接受筛查型DPOAE（丹麦Madsen AccuScreen）和AABR（丹麦Madsen AccuScreen）联合初筛，两项均通过者方认为筛查通过，有任何一项未通过者则记录筛查未通过。

1.3.2 听力诊断

在新生儿听力筛查与诊断中心完成。所有受试者（除初筛通过无HDP的足月儿）按矫正月龄后均于3个月和6个月行全面听力学诊断与干预。主要技术有诊断型DPOAE、声导抗（含1000Hz探测音）和ABR等。“组合测试，交叉验证”原则，在排除中耳传导性听力损失成分或校正后，最终以AC-ABR（传导性以BC-ABR）的V波反应阈值来评定婴幼儿听力损失情况，阈值35 dB nHL及以上为异常[10]。

1.3.3 丹佛发育筛查测试

由儿保科专职人员完成，使用国内汉化的标准DDST，对0～3岁入组的所有受试者进行动态评估和随访。DDST由四个能区，共104个项目组成，是一种简单、便捷和经济的国际标准化筛查方法，目前在国内外各大医院广泛应用，适用0～6周岁儿童[11]。本研究最终369例HDP患儿和186例对照组儿童参与了DDST，测试结果以正常、异常和可疑记录，异常和可疑记录为阳性。

1.4 统计学方法

采用SPSS20.0软件将各组的听力筛查、诊断及DDST等结果两两进行卡方检验（c2）和Bonferroni法校正，P＜0.05，认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同程度的HDP对不同胎龄患儿听力的影响

重度HDP的各组患儿在出生后2～32天、3个月和6个月的听力损失率均高于同期无HDP组和轻度HDP组，差异有统计学意义（P＜0.05），而轻度HDP组与无HDP组之间则无显著差异（表1）。

2.2 重度HDP患儿出生后不同检测时间听力对比

重度HDP患儿出生后2～32天、3个月和6个月三个不同时期听力损失纵向对比：足月儿、低危儿及高危儿均有显著差异（c2=38.41，27.26和26.17，P均＜0.05）（表2）。

2.3 不同程度的HDP对不同胎龄患儿婴幼儿期智能发育的影响

在足月儿智能发育随访中，各组HDP的异常及可疑率无明显差异（P均＞0.05）；在低危儿智能发育随访中，重度HDP的异常及可疑率显著高于轻度HDP和无HDP（c2=5.63和6.31，P均＜0.05），而轻度HDP和无HDP之间则无显著差异（P＞0.05）；在高危儿智能发育随访中，重度HDP的异常及可疑率显著高于轻度HDP和无HDP（c2=5.29和6.30，P均＜0.05），而轻度HDP和无HDP之间则无显著差异（P＞0.05）（表3）。

2.4 重度HDP患儿听力损失和智能发育的关系

在272例重度HDP患儿中，共188例患儿参与了智能发育随访，其中听力损失者21例（36耳），听力正常者167例（334耳）。有听力损失患儿的智能发育异常及可疑率显著高于听力正常者（c2=6.30，P＜0.05）（表4）。

表1 不同程度HDP的不同胎龄患儿在不同时期听力结果的对比（耳，%）Table 1 Comparison of hearing on infants with different gestational ages and with different degrees of HDP in different periods(ears,%)

3 讨论

听力损失为新生儿常见出生缺陷之一，发病率（0.1～0.3%）已远高于苯丙酮尿症和先天性甲状腺功能低下[12]，而对于早产等高危因素人群可高达2～4%[13]。婴幼儿期是听觉言语发展的重要时期（尤其3.5周岁/岁前），若此时发生听力损失，将会严重影响语言和智力的生长发育，导致社交技能缺陷，因此，定期对婴幼儿听力及智能发育监测和随访有着不容低估的意义[14]。HDP为妊娠期特有疾病，也是妊娠期常见疾病。研究发现，由于HDP会造成母体全身小动脉痉挛，导致流经胎盘的血液浓度和血容量减少（减少量可高达1/2），胎盘的血流灌注明显减少，妨碍了母体与胎儿之间的氧气和营养物质交换，同时胎盘释放毒性因子，诱导大量滋养细胞凋亡，从而导致胎儿急、慢性缺血缺氧、生长发育迟缓、神经系统传导障碍甚至窒息、死亡等并发症，尤其重度HDP，多由早期轻度逐步进展而来，最后还可能发展成子痫，严重威胁母婴的生命健康，也易娩出高危因素的围产儿[6,15]。杨燕燕等[16]认为HDP是听力损伤的高危因素，血压程度越高，听力损失率越高。此外，HDP还可对围产儿的神经行为（智能）发育产生影响[17]。

本研究重度HDP各组患儿在出生后2～32天、3个月和6个月的听力异常率均分别明显高于同期轻度HDP组和无HDP组，而后两者之间无差异，这提示轻度HDP对听力影响有限，但重度HDP则会对听力造成显著影响,与国内的相关报道一致[16]。原因可能为：HDP（尤其重度）容易导致胎儿出现缺血缺氧、生长受限及早产等危害，如果胎儿宫内出现缺氧和营养不良，会严重影响其神经系统的生长发育，损害神经传导功能，这种损害既可以是暂时的，也可以是永久性不可逆的[18]。对于轻度HDP者，这种损害程度较轻，多数是暂时、可逆，但对重度HDP者而言，多由早期轻度逐步进展而来，病程时间持续较长，且程度较重，因而容易造成永久性听力损伤[19]。

表2 重度HDP患儿出生后不同检测时间听力损失对比（耳，%）Table 2 Comparison of hearing loss at different testing time after birth of infants with severe HDP(ears,%)

表3 不同程度HDP的不同胎龄患儿婴幼儿期智能发育随访结果对比（例，%）Table 3 Comparison of intelligent development of different gestational ages infants with different degrees of HDP(cases,%)

表4 重度HDP患儿听力与智能发育的结果对比（例，%）Table 4 Comparison of the hearing and intelligence development in infants with severe HDP(cases,%)

将重度HDP各组患儿出生后2～32天、3个月和6个月的检测结果进行纵向对比，各组均有显著差异，说明各组患儿婴幼儿期听力变化明显。对于重度HDP足月儿听力的影响，窦晓宁等[20]认为HDP容易导致胎儿宫内慢性缺氧，且听神经对缺血缺氧较听觉中枢和耳蜗更为敏感。随着月龄增大，受损的听觉功能可通过发育代偿进行改善甚至恢复正常，故而表现出早期听力检测异常，而到后期复查时部分患儿听力改善甚至正常。而对于早产低、高危儿，由于其各组织器官发育不成熟，因而早期听力异常率高，且胎龄越小，早期听力异常率越高[21]。此外，陈学珍等[22]认为早期听力异常率高并不仅仅受早产因素的影响，早产儿往往容易合并其他一种或多种听觉损害高危因素，这些因素交叉重叠会增加听力损失风险，故而早期听力检测异常率高。但是在出生后的1年内，尤其前6个月，早产儿各组织器官可出现追赶性生长，随着听觉神经系统逐渐发育，受损的听力会逐渐改善，部分还出现正常化的趋势[23]，因而后期听力检测异常率下降。

DDST可较好地动态评估0～3岁儿童的神经、言语、智力等发育情况，而对3周岁以上儿童，有学者反应该量表评价内容跨度较大且粗糙，因而对结果的可信度提出质疑[24]，因此，本研究仅进行婴幼儿期的随访。结果显示：足月儿的各组HDP患儿智能发育异常及可疑率无显著差异；但在低、高危儿中，重度HDP的异常及可疑率则显著高于轻度HDP和无HDP组，而后两者之间无显著差异。这表明不同程度的HDP对足月儿、轻度HDP对早产儿的智能发育影响有限，但重度HDP对早产儿则影响较大。原因可能为：相比足月儿，早产儿过早脱离母体，在宫内时间不足，错过了大脑发育黄金时期（妊娠晚期），从而导致大脑生理成熟度明显低于足月儿[25]。另外，早产儿出生后面临更多更复杂的疾病因素，如营养缺乏和缺血缺氧等，这些因素交错重叠更加容易引起脑损伤，最终影响其神经行为发育[26]。

在本次研究中，存在听力损失的重度HDP患儿的智能发育异常及可疑率高于同类听力正常者，这提示除重度HDP影响智能发育外，听力损失可能是影响智能发育的另一因素。大量研究表明，听力损失会导致婴幼儿语言发育迟缓、障碍及行为问题，甚至影响情感、心理、认知和社会交往等能力发展[14,27,28]。本研究采用DDST评价智能发育，里面四大能区中的两个能区（言语和个人-社交）与听力关系密切。因此，笔者推测听力损失可能通过影响言语和个人-社交而导致智能发育异常。由于本研究样本量偏小，未能对胎龄进一步细分，以排除胎龄因素对结果带来的影响，另外对听力随访只到6个月，而对智能发育随访则到3周岁，这也可能会对结果产生偏差，为本次研究的不足和遗憾，因而听力损失和智能发育之间关系仍有待进一步研究、探讨。此外，HDP的持续时间与听力损害及智能发育也可能存在一定的关系，则不在本次研究范围之内。

综上，重度HDP是听力损失和智能发育异常的高危因素，尤其早产儿，应加强此类患儿的听力筛查及随访，尽早发现、诊断和干预。