4例重型新型冠状病毒肺炎患者临床及实验室检查特点分析

全 斌，韩文正，杨进孙，盛皓宇，朱玲玲，梁曼曼，侯为顺，杨江华

(皖南医学院第一附属医院 弋矶山医院 1.感染性疾病科；2.检验科,安徽 芜湖 241001)

新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)是由新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染导致的一种新发传染病，以其高传染性和隐秘性迅速在全球扩散，对人类健康、社会、经济等均产生巨大影响[1-2]。根据国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》[3]COVID-19可分4型：轻型、普通型、重型、危重型。弋矶山医院作为皖南地区危重症病例救治基地，目前已治愈出院4例重型患者，本研究总结患者的一般资料、临床特征和实验室检查特点等，以期为重型COVID-19患者的早期判断、临床治疗及康复等提供理论参考。报道如下。

1 资料和方法

1.1 研究对象 回顾性分析2020年1月23日～2月22日在弋矶山医院治愈出院的4例重型COVID-19患者，男2例，女2例，年龄47～56岁。4例患者均经外院咽拭子SARS-CoV-2核酸检测阳性后转诊至我院。

1.2 判断标准 重型诊断标准[3-4]：①出现气促，呼吸频率增快≥30次/分钟；②静息状态下，氧饱和度≤93%;③动脉血氧分压(PaO2)/吸氧浓度(FiO2)≤300 mmHg；④肺部影像学显示24～48 h内病灶进展>50%；确诊病例同时符合以上标准之一可诊断重型COVID-19。出院标准[3]：①体温恢复正常1 d以上;②呼吸道症状明显好转;③肺部影像学显示急性渗出性病变明显改善;④连续2次呼吸道标本核酸检测阴性(采样间隔至少1 d)。排除标准：①分型为轻型、普通型、危重型的COVID-19患者;②疑似病例;③尚在住院的患者;④其他病毒感染导致的肺炎病例。

1.3 分析指标 回顾性分析4例重型COVID-19患者的流行病学史、临床症状、体征、既往病史、实验室检查、治疗措施及转归情况。

2 结果

2.1 基本情况 患者一般资料见表1，入院时生命体征和临床特征见表2。4例重型COVID-19患者均有明确流行病学史，平均年龄为(52.0±3.92)岁，既往均有慢性病史。主要临床症状为发热、干咳、乏力、胸闷，严重者还伴有呼吸困难，入院非吸氧状态下指脉氧饱和度为(77.25±5.85)%，发病至首次住院时间为(7.00±2.58)d，平均住院时间为(14.25±4.43)d。

表1 4例重型COVID-19患者一般资料

表2 4例重型COVID-19患者入院时生命体征和临床特征

2.2 实验室检查 4例重型COVID-19患者SARS-CoV-2核酸检测均为阳性，排除甲、乙型流感病毒感染。外周血淋巴细胞绝对值均有不同程度下降，中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)分别为19.5、11.0、15.0、4.7。淋巴细胞亚群分析提示CD3+T淋巴细胞(318.75±166.58)×106g/L、CD3+CD4+T淋巴细胞(189.75±128.77)×106g/L、CD3+CD8+T淋巴细胞(107.25±43.22)×106g/L均较正常水平下降。多数患者出现C反应蛋白明显增高，降钙素原均在正常值范围。生化检查除例3出现了谷丙、谷草转氨酶轻度升高外，其余各指标均正常。在鼻导管2～3 L/min吸氧情况下查动脉血气仍均有明显低氧血症，PaO2平均(68.55±2.12)mmHg，但无二氧化碳潴留。

2.4 胸部影像学特征 重型COVID-19胸部CT显示为双肺多叶见多发斑片状密度增高影，弥漫性分布，密度不均匀，以胸膜下、肺外周带显著，部分为磨玻璃样密度影，不伴有胸腔积液。见图1。

A～D.例2患者胸部HRCT，两肺见散在多发片状高密度影，呈磨玻璃样改变，内见支气管气像，密度不均，以两肺边缘及下肺显著。

2.5 治疗措施 ①一般治疗：卧床休息，监测生命体征，按照甲类传染病防治方法隔离。②抗病毒：干扰素α雾化(每次500万U,每日2次，5～7 d)联合口服洛匹那韦/利托那韦(每次2粒，每日2次，不超过10 d),其中有2例患者口服洛匹那韦/利托那韦后轻度腹泻等不适，增加双歧杆菌活菌制剂调节肠道菌群。③氧疗:4例患者入院时均喘闷明显，氧饱和度低于93%，遂予以经鼻高流量鼻吸氧(high-flow nasal canula，HFNC)，初始参数设置为：气体流量30～60 L/min，氧浓度40%～55%，其中2例患者同时配合间断性俯卧位通气、振动排痰，HFNC使用2～4 d后所有患者临床和指脉氧饱和度均显著改善，随后更换为鼻导管吸氧。④糖皮质激素：4例中有3例使用了甲泼尼龙琥珀酸钠，入院当天开始，3～4 d，每日剂量从1～2 mg/kg开始。⑤重症患者淋巴细胞绝对值、CD3+、CD3+CD4+及CD3+CD8+T淋巴细胞均有不同程度下降，对于下降明显的例2和例3予以皮下注射胸腺法新(3～5 d)。⑥其他支持对照处理：平喘化痰、预防性抗感染、营养支持以及维持水电解质酸碱平衡等处理。

表3 4例重型COVID-19患者入院时实验室检查结果

3 讨论

SARS-CoV-2属于β属的新型冠状病毒，研究[5]表明SARS-CoV-2与急性呼吸综合症冠状病毒(SARS-CoV)具有75%～80%同源性，其受体都是血管紧张素转化酶2(ACE2)[6]，人体ACE2主要表达于肺组织、免疫器官、胃肠道以及血管内皮细胞等。SARS-CoV-2通过呼吸道侵及机体Ⅱ型肺泡上皮细胞，造成充血、水肿，肺间质增厚，随着病情进展肺泡腔内纤维蛋白大量渗出形成透明膜，导致气体的弥散交换功能下降。因此患者主要症状为咳嗽、气喘、胸闷、呼吸困难，重症者迅速发展为急性呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和感染性休克等[4]。在呼吸系统表达ACE2有83%是Ⅱ型肺泡上皮细胞[6],而肺的外周带及胸膜下是终末细支气管膨大形成肺泡管的密集区域，因而COVID-19患者胸部CT早期病灶主要分布在胸膜下及肺外周带。

研究发现18.98%的COVID-19患者会在发病5 d左右出现呼吸困难、低氧血症，部分患者发病的第8天甚至出现ARDS[1]。本研究的4例患者入院时PaO2/FiO2仅为246、201、208、206。因此呼吸支持治疗对于重症患者尤为重要，当患者接受标准氧疗后低氧血症无法缓解时应考虑使用HFNC或无创通气(non invasive ventilation,NIV)[3-4]。与传统氧疗及NIV相比，HFNC对于重型COVID-19具有一定优势[4,7]：①HFNC最高达60 L/min，可冲击减少呼吸道解剖死腔，提高呼气末肺容积，改善氧合；②提供稳定的氧浓度和流速；③HFNC通过加热湿化气体，增强黏膜纤毛清理能力，有助于祛痰；④使用HFNC可避免氧疗的中断，提高了患者的舒适度。因此，对于急性低氧性呼吸衰竭和轻、中度ARDS患者(PaO2>150 mmHg，FiO2≤300 mmHg)首选HFNC，不仅可改善患者的缺氧状况，更能降低气管插管率，防止病情向危重型的升级。但HFNC治疗期间应密切观察生命体征，如果出现呼吸频率升高(>30次/分钟)、指脉氧下降(<93%)或氧合指数进行性下降(PaO2/FiO2<150 mmHg)预示病情恶化，HFNC成功率低，需决定是否更换为更高级的呼吸支持[4]。

早期识别疾病的重症危险因素有助于及时防备和处理。细胞因子风暴可通过多途径引发淋巴细胞焦亡、凋亡，从而造成淋巴细胞计数减少，Liu等[8]统计表明NLR的降低是COVID-19患者危重性的独立危险因素，在年龄>50岁的中老年人群中，当NLR≥3.13，一半患者会发展成重症。本院出院的4例重型患者淋巴细胞绝对值出现了不同程度的下降，NLR分别为19.5、11.0、15.0、4.7，均>3.13。淋巴细胞在机体免疫调节中发挥重要作用，CD3+CD4+为辅助性诱导性T淋巴细胞亚群，可促进B淋巴细胞、巨噬细胞的增殖与分化，放大免疫反应;活化的CD3+CD8+淋巴细胞分泌的IFN-γ、穿孔素和粒溶素等对靶细胞产生直接的细胞毒作用。4例患者淋巴细胞亚群示CD3+T淋巴细胞(318.75±166.58)×106g/L、CD3+CD4+T淋巴细胞(189.75±128.77)×106g/L、CD3+CD8+T淋巴细胞(107.25±43.22)×106g/L均较正常水平下降，这和Chen等[9]临床研究一致，绝大多数重症患者CD3、CD3+CD4、CD3+CD8(分别为100%、100%和87.5%)计数都会下降，而NK细胞(CD3-CD16+5)、B细胞(CD3-CD19+)下降幅度和比例均较小，甚至26.5%的重症病例由于T淋巴细胞显著下降导致B细胞的百分率相对升高。因此，淋巴细胞亚群中CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+可作为COVID-19严重程度和临床疗效的潜在预测因子[9]。胸腺肽α1是一种由胸腺分泌的一种乙酰化多肽，可促进T淋巴细胞的生长、增殖及成熟，增强细胞因子的释放。所以对淋巴细胞计数低、细胞免疫功能低下的重症COVID-19患者，建议应用胸腺肽α1，对阻止病情重症化、缩短排毒时间及降低28 d病死率具有一定效果[4,10]。

综合相关文献报道，高龄、持续下降的氧合指数、NLR≥3.13以及紊乱的淋巴细胞亚群均是重型COVID-19患者的临床特征[1,3,4,8]。目前尚没有针对SARS-CoV-2的特效抗病毒药[3]，因此对于重型COVID-19患者需采取综合性治疗措施，在对症治疗的基础上，早期识别高危因素并进行重症监护处理，及时有效的呼吸支持、免疫调节等有助于降低不良后果的发生。