中枢神经细胞瘤临床病理观察及文献复习

刘雅玲,朱含梅,刘银华,李佳嘉,徐五琴,于 涛,汪向明

(皖南医学院 研究生学院，安徽 芜湖 241002；2.皖南医学院第一附属医院 弋矶山医院 a.病理科;b.重症医学科,安徽 芜湖 241001)

1982年Hassoun等首次提出中枢神经细胞瘤(central neurocytoma,CN)的病理学诊断概念[1]，CN是中枢神经系统少见的肿瘤，约占颅内肿瘤的0.1%～0.5%[2]，研究发现CN起源于残余原始神经上皮组织，是生长于第三脑室与侧脑室的小细胞神经元肿瘤，其最主要的发生部位在透明隔近室间孔处(Monro孔)，有文献报道发生于第四脑室的病例[3]。其主要体征是梗阻性脑积水及颅内压增高引起的头痛，事实上某些CN患者早期可以出现一些高级神经功能障碍的表现，如记忆力下降、认知功能减退[4]。在2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类中，CN被归类为神经元和混合性神经元胶质肿瘤，WHO分级为Ⅱ级；一般认为其预后较好[5]。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2016年1月～2019年2月弋矶山医院住院CN患者3例。患者年龄18～42岁，平均年龄(27±9)岁；所有病例均行CT、MRI检查，并经病理学检查确诊。

1.2 治疗 2例患者行额部开颅经纵裂肼胝体入路侧脑室肿瘤显微切除术，1例患者行脑室内肿瘤切除术。

1.3 病理检查方法

1.3.1 HE制片观察 所有标本均经10%中性缓冲福尔马林溶液固定，石蜡包埋，4 μm切片，常规苏木精-伊红染色法(HE)染色。

1.3.2 免疫组织化学检查 检测肿瘤组织中相关抗体的表达情况：广谱细胞角蛋白(CKpan)、上皮膜抗原(EMA)、突触素(Syn)、嗜铬素A(CgA)、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、人神经丝蛋白(NF)、髓鞘相关糖蛋白(CD57)、神经特异性烯醇(NSE)、Ki-67、酸性钙结合蛋白(S-100)、神经元特异核蛋白(NeuN)等，免疫组化染色按说明书操作。

1.3.3 试剂 鼠抗人单克隆抗体(CKpan、EMA、Syn、CgA、GFAP、NF、CD57、NSE及NeuN)均购自福州迈新生物技术开发有限公司。

2 结果

2.1 临床资料 患者1，女性，18岁；首发症状：突发一过性意识丧失5 d余，持续2 s(短暂性失忆)，30 min后恢复，送医过程中呕吐两次；神经专科检查显示神志清楚，双侧瞳孔等大等圆，无病理性反射；头颅MRI平扫+增强提示：左侧侧脑室旁孟氏孔-三脑室结节灶，左侧侧脑室扩大积水。患者2，男性，23岁；首发症状：体检发现右侧侧脑室占位1个月余；神经专科检查显示神志清楚，双侧瞳孔等大等圆，无病理性反射；于外院行头颅MRI平扫+增强提示：右侧侧脑室体部占位。患者3，男性，42岁；首发症状：双眼视力下降半年余，间断头痛、呕吐2周；神经专科检查显示神志清楚，双侧瞳孔等大等圆，无病理性反射；于外院行头颅MRI平扫+增强提示：鞍上区至两侧脑室间占位，并脑积水(图1)。

A、B.患者1,左侧脑室近孟氏孔处见一直径约2.0 cm信号影，信号略欠均，边界尚清，增强后呈轻度强化，双侧脑室扩张；C、D.患者3,左侧脑室内见团块状不均匀较明显强化影，边缘散在斑片状、结节状低强化区，呈“皂泡样”表现，边界不清，上缘以宽基底与侧脑室顶壁相贴，病灶局部突入右侧室，下方压迫第三脑室。

2.2 组织大体检查 患者1术中切开脑室壁间肿瘤组织，质地较软，色灰白，血供一般，肿瘤基底位于室管膜，粘连紧密，体积约2.0 cm×1.5 cm×1.5 cm；患者2术中切开脑室壁即见肿瘤组织，质地较软，色灰白，血供丰富，肿瘤基底位于室管膜，粘连紧密，体积约3.5 cm×2.0 cm×1.5 cm；患者3术中探查脑室即见肿瘤组织，肿瘤呈鲜红色，质地稍硬，血供丰富，体积约7.0 cm×5.0 cm×5.0 cm，肿瘤自胼胝体膝部向前及下方生长，与透明隔无明显界限，室间孔被肿瘤组织阻塞。

2.3 病理结果 光镜下：3例患者瘤细胞均呈弥漫大小一致，核呈圆形或卵圆形，部分区域见核周空晕，细胞质均染，呈透明或淡红色，核仁不明显，核分裂象罕见，瘤细胞周血管呈分枝状；其中1例可见无核神经岛结构，瘤细胞穿入其中；1例见灶区瘤细胞排列呈流水状，瘤细胞围绕血管排列呈围血管的菊形团[7-9]。免疫组化分析：3例Syn、NSE、NeuN、GFAP、CD57、S-100蛋白均阳性，Ki-67(1%～3%,+)、CKpan、EMA、NF、CgA均阴性(图2)。

A.可见瘤细胞大小一致，核圆胞质均染，可见无核神经纤维岛(HE，×200);B.可见瘤细胞围绕血管形成菊形团(HE，×200);C.瘤细胞神经突触素Syn弥漫阳性(×200);D.瘤细胞NSE弥漫阳性(×200);E.部分瘤细胞细胞核表达NeuN(×200);F.瘤细胞Ki-67(1%阳性)(×200)。

2.4 随访 3例均获随访，以手术日期定为生存日期的开始，随访日期截至到2020年1月，随访时间11～44个月，中位随访时间27个月，随访期间无复发或转移。

3 讨论

3.1 临床表现 CN以中青年人常见，多发于20～40岁，1～80岁均可发病，男女发病比例相同[9]，本组发病年龄18～42岁，男1例，女2例。CN典型发病部位是在侧脑室或第三脑室处，本组3例患者均发生于侧脑室。CN通常病史短，患者会出现颅内压增高症状，部分可出现高级神经功能障碍，偶见视力和智力障碍；位于隔区、第三脑室和下丘脑的CN可引起内分泌紊乱，本组仅1例发生一过性意识丧失，其余2例均体检发现，一定程度上说明CN呈慢性病程，患者无明显的临床表现。影像学方面，肿瘤在CT上表现为均匀的等密度或稍高密度影，增强后可强化，可见钙化和“皂泡样”和“丝瓜瓤样”囊性变[10-11]。

3.2 组织病理学特点 本组3例瘤细胞弥漫分布，大小一致，细胞核圆形或椭圆形，染色质均匀，部分见核周空晕，1例见无核神经岛，1例见血管周假菊形团，与文献相符；若病例中存在坏死、血管内皮增生、核异型或高核分裂活性(>3个/10 HPF)，以及增殖指数增高(>3%)，称为非典型中枢神经细胞瘤，提示肿瘤易复发或预后较差[8,11]。

3.3 免疫表型 Syn是CN的主要分子标记之一，其他标记物包括NSE、NeuN，HNK1(Leu7)亦有表达，GFAP不表达。本组病例中3例Syn、NSE、NeuN均呈阳性表达。

3.4 CN的分子遗传学 传统的细胞学遗传学分析显示CN有较为少见的染色体异常。有文献[12-13]报道l例中枢神经细胞瘤中具有17号染色体的缺失，部分文献报道应用荧光原位杂交技术发现9例中存在3例有7号染色体的获得。有文献研究10例原发性CN，60%的CN显示出染色体的失衡，在染色体2 p、10 q和18 q上都发现了较高比例的遗传物质的获得，40%的中枢神经细胞瘤显示出染色体2 p 22至P远端遗传物质的获得，可能在该区域存在与CN发病有关的癌基因。

3.5 CN的鉴别诊断

3.5.1 少突胶质细胞瘤 少突胶质细胞瘤与CN细胞组织学特点相似，瘤细胞弥漫排列，形态较单一，核圆，核周有“空晕”，部分少突胶质细胞瘤局灶表达Syn,但多不表达NSE及NeuN。NeuN、Olig2、Syn和NSE可用来鉴别中枢神经细胞瘤和少突胶质细胞瘤[14-15]；现有研究发现分子特征IDH1/2基因突变和1p/19q染色体臂共缺失是其诊断的要点。

3.5.2 透明细胞型室管膜瘤 透明细胞型室管膜瘤是一种罕见的脑肿瘤[16-17]，瘤细胞界限清楚，胞浆透亮；CN与透明细胞型室管膜瘤均可钙化或形成假菊形团，免疫组化显示GFAP与EMA阳性,Syn及NeuN阴性；神经丝蛋白和神经元在大多数透明细胞型室管膜瘤中表达，而CN则相反，且常出现无核神经岛。

3.5.3 胚胎发育不良性神经上皮瘤(dysembryoplastic neuroepithelialtumor，DNT) DNT是一种较少见的神经元和神经胶质细胞混合性肿瘤，相当于WHO Ⅰ级。常见于儿童、青少年，可引起癫痫发作，肿瘤主要特征是定位于皮质内和呈结节状[18]，由特异性胶质神经元成分混合而成，包括少突胶质细胞样细胞、星形细胞和漂浮正常的神经元细胞，各成分比例不一，主要以少突胶质细胞样细胞为主；DNT病变通常与局灶性皮质发育异常有关[19]。免疫组化标记显示瘤细胞表达NF、Syn、S-100、GFAP。

3.6 治疗及预后 CN目前以手术切除为主，手术切除肿瘤需根据肿瘤位置评估，可经侧脑室额中回入路或侧脑室三角区入路切除肿瘤，本组3例均经纵裂肼胝体入路侧脑室肿瘤显微切除，术中需根据肿瘤与侧脑室壁的关系决定行肿瘤全切除或近全切除，特别需要注意肿瘤与第三脑室之间关系；如肿瘤与第三脑室关闭，可以放弃手术全切肿瘤，可近全切，术后再加做放射治疗增加疗效，也有文献提出立体定向放射外科手术作为辅助治疗手段，通常是针对异常恶性的形式和病例残余大的肿瘤病灶[20]。