晚期肝内胆管癌转化治疗一例

（温州医科大学附属第一医院 肝胆胰外科，浙江 温州 325000）

肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是仅次于肝细胞癌的最常见的肝恶性肿瘤，近年来发病率呈上升趋势，手术切除是最有效的治疗方法，但大部分患者诊断ICC时，已无手术切除机会，并且手术切除术后复发率极高，患者预后极差。转化治疗是目前肝内胆管癌的热点治疗模式，本文报道1例晚期肝内胆管癌的转化治疗。

1 病例资料

患者女性，53岁，因“左上腹不适2个月余”于2019年7月8日入院。患者进食后左上腹饱胀不适，有恶心呕吐，伴有消瘦，无发热，无腹痛腹泻，无呕血黑便等。既往有高血压病史3年，子宫恶性肿瘤切除手术史6年，无肝炎肝硬化及血吸虫病史。体格检查：皮肤巩膜无黄染，腹平软，脐上腹壁可见一皮肤溃烂，大小约2.0 cm×1.5 cm，可探及一窦道，少许恶臭味暗黑液体经窦道流出，全腹部无压痛及反跳痛。美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分2分。实验室检查：血常规：白细胞8.21×109/L，中性粒细胞百分数0.737，血生化：总胆红素9 µmol/L，白蛋白31.3 g/L，肝功能Child分级为A级，肿瘤指标AFP 1.2 µg/L，CEA 15.1 µg/L，CA125 30.4 U/mL，CA199 86.7 U/mL。入院前CT提示：肝左外叶占位（7.4 cm×4.6 cm，SUVmax13.0），恶性肿瘤首先考虑，提示胃壁侵犯；左肝内稍低密度影，肝门区及后腹膜软组织影，考虑转移可能（图1A）。入院后完善PET-CT提示：左肝外叶高代谢肿块（7.6 cm×5.2 cm，SUVmax13.0）伴左肝内胆管轻扩张，提示恶性肿瘤性病变，以胆管细胞源性首先考虑，且病灶累及胃壁伴部分沟通；纵隔内、膈上前区、肝门区、下腔静脉旁、腹主动脉旁、T11椎旁左膈肌脚后多发高代谢淋巴结，以转移首先考虑（图1B、C、D）。

患者诊断左肝恶性肿瘤：肝内胆管癌可能性大伴前腹壁、胃壁侵犯、淋巴转移，TNM分期：IV期（T4N1M1）。多学科MDT讨论认为：病例特点为肿块侵犯胃壁及腹壁并有远处淋巴结转移，处于IV期，根据美国国立综合癌症网络（NCCN，2019.V1）发布的肝胆肿瘤临床实践指南，本例患者无手术指征。即使予以姑息切除，其复发时间也很短，患者生存时间不长。结合目前化疗、免疫及靶向药物治疗进展，给予相关治疗若能有效控制病情进展，肿块体积减小及淋巴结减少或消失，再行病灶切除，可提高疗效，能延长患者生存时间。因此，建议患者行肿块穿刺明确病理诊断，再行化疗或靶向治疗。患者家属考虑患者体质较差，拒绝术前穿刺明确诊断，反复与患者及其家属交代病情。告知目前NCCN指南对胆管癌推荐的一线化疗方案为吉西他滨+顺铂，并告知化疗方案及靶向药物相关风险及可能并发症，家属权衡后选择仑伐替尼靶向治疗。予以口服仑伐替尼8 mg/d，共3个月，治疗期间未出现仑伐替尼相关药物并发症。治疗3个月后复查CT可见肿块较前缩小（图1E），PET-CT：肿瘤病灶（7.0 cm×5.5 cm，SUVmax6.9）略缩小、代谢明显减低，纵隔内、膈上前区、肝门区、下腔静脉旁、腹主动脉旁多发高代谢淋巴结与前比较部分病灶缩小、代谢减低且部分消失（图1F～H）。肿瘤标志物AFP 1.17 µg/L及CEA 12.1 µg/L较前降低，CA199 87.1 U/mL较前稍微升高。

图1 患者入院时（A～D）及仑伐替尼靶向治疗3个月后（E～H）CT及PET-CT检查

患者病灶已缩小，肿瘤代谢减低，淋巴结明显缩小，患者症状较前缓解，依据mRECIST总体评估为部分缓解，可见仑伐替尼治疗有效，综合评估后于2019年11月26日在全麻下给患者行左肝外叶切除+部分胃壁切除+窦道切除+肝门区淋巴清扫术（图2A），手术时间约120 min，出血约400 mL，无输血，术后11 d出院。术后病理学检查：肝高-中分化胆管细胞癌（6 cm×6 cm×4 cm）伴大量黏液，肝切缘未见癌累及，肿物与部分胃组织粘连形成窦道，胃切缘黏膜未见癌累及，肝十二指肠韧带淋巴结未见癌转移（图2B）。患者出院后一直服用仑伐替尼8 mg/d，术后7个月复查，肿瘤标志物AFP 1.07 µg/L，CEA 2.2 µg/L，CA199 41.8 U/mL，较术前明显下降，PETCT发现椎旁淋巴结消失，未发现肿瘤复发及转移病灶（图2C、D），术后随访至今7个月病情无进展。

图2 患者术中情况（A）及术后病理学检查（B），术后7个月复查PET-CT（C、D）

2 讨论

近年来，肝内胆管癌（ICC）发病率全球范围内呈上升趋势[1]，根治性切除是目前最有效的治疗方式，但获得根治性切除的比例不高于40%[2]，切缘阴性的患者5年生存率仅39.5%[3]，而未能手术的患者1、3年生存率仅为26.0%、3.4%[4]。本例患者为IV期，不适合手术，给予化疗能有效控制疾病进展，患者远处转移淋巴能完全缓解，在此基础上手术切除病灶和肝门淋巴结，能进一步提高疗效，提高患者的生存时间。吉西他滨+顺铂是晚期ICC患者化疗的标准方案，可使患者获得8.0个月的中位无进展生存时间和11.7个月的中位总体生存时间[5]。但晚期ICC患者中仅25%应答二线化疗方案[6]。有研究显示ICC的VEGF和EGFR表达率较高[7]。Gruenberger等[8]选择西妥昔单抗联合吉西他滨和奥沙利铂对晚期胆道癌化疗，63%的患者达到了客观缓解，30%的患者行转化手术，其生存期显著优于未转化手术者。仑伐替尼是一种新型口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRa、KIT、RET等信号途径，从而抑制肿瘤细胞生长。Kudo等研究证明仑伐替尼治疗晚期肝癌效果较索拉非尼要好[9]。本团队为患者选择仑伐替尼单药治疗3个月，患者获得部分缓解，实现了降期，经转化治疗，患者获得根治性手术，7个月随访未见复发。但是否能长期获益，还需进一步随访。

对于晚期ICC病例，能否将不可切除的病灶转化为可切除，是能否获益的关键。本团队根据目前有限的循证医学证据，多学科协作，分析患者病情，结合NCCN指南制定靶向治疗加手术切除等多手段的个体化治疗，成功切除病灶，患者得到了较好的生存获益。