肥胖症与糖尿病对胆石症发病的交互作用

梁家铭，商秀丽，李进，张学敏，韩洋，温红梅

（1.开滦总医院 肝胆外科，2.唐山市疾病预防控制中心 防疫科，河北 唐山 063000）

胆石症是临床上较为常见的一种疾病，有着较高的发病率。根据我国一项全国性调查数据显示，我国胆石症的患病率约为6.6%[1]。欧美等发达国家胆石症更为常见，美国、丹麦、意大利的患病率分别为15%、8.9%、8.4%[2-3]。每年因胆石症入院接受治疗的花费高达65亿美元，给患者和社会带来沉重的经济负担[4]。因此广泛识别影响胆石症发病的危险因素十分必要。

以往研究认为肥胖与胆石症的关系密切，Maclure等[5]基于NHS研究发现：在美国女性人群中，肥胖程度越重，胆石症发病风险越高。另外，糖尿病也是导致胆石症发病的又一危险因素。Aune等[6]的荟萃分析证明糖尿病患者发生胆石症的风险增加1.56倍。Figueiredo等[7]的研究则发现在不同种族的人群中，肥胖症、糖尿病均是胆石症发病的独立危险因素。以往研究更多关注肥胖症或糖尿病单一因素对胆石症发病的影响，随着经济水平的提升、生活方式的转变，肥胖症合并糖尿病的患者数量越发增多，是否肥胖症及糖尿病对胆石症的发病存在交互作用，交互作用的强度如何，目前尚缺乏相关的研究结论。我们根据“开滦研究”的数据资料分析肥胖症联合糖尿病对胆石症发病的影响。

1 资料和方法

1.1 一般资料

2006年6 月至2007年10月（以下简称2006年度）由开滦总医院及所属十家分院对开滦集团职工进行了健康体检，除包括常规的体检项目外，收集包括空腹血糖及肝胆超声在内的数据资料，随后每两年进行一次随访[8]。我们选取参加2006年度健康体检的职工作为观察对象。根据观察对象肥胖症及糖尿病状态将观察对象分为4组：非肥胖及非糖尿病组、肥胖合并非糖尿病组、非肥胖合并糖尿病组、肥胖合并糖尿病组，以非肥胖及非糖尿病组为对照。本研究遵照赫尔辛基宣言，并通过开滦总医院伦理委员会审批，所有观察对象均签署知情同意书。

1.2 纳入标准、排除标准和诊断标准

1.2.1 纳入标准：（1）参加2006年度体检的观察对象；（2）基线BMI及空腹血糖数据资料完整者；（3）至少完成一次随访者。

1.2.2 排除标准：（1）基线BMI＞40 kg/m2或＜15 kg/m2；（2）基线胆囊超声资料缺失者；（3）既往胆石症病史者；（4）既往恶性肿瘤、心脑血管疾病者；（5）虽然随访过程中参加该次体检，但胆囊超声资料缺失者。

1.2.3 诊断标准：糖尿病定义为空腹血糖≥7.0 mmol/L或空腹血糖＜7.0 mmol/L但存在已经明确诊断的糖尿病病史或正在使用降糖药物。肥胖症定义为观察对象BMI≥28 kg/m2。

1.3 调查内容

调查内容包括人口学特征（年龄、性别、教育程度等）、日常生活习惯（吸烟、饮酒、体育锻炼等）、既往疾病史等信息。身体健康检查包括体格检查、血液检测、影像学检查等。吸烟、饮酒、体育锻炼及高血压病的定义参照文献[9]实施。

1.4 检测方法

1.4.1 血生化指标检测：观察对象夜间空腹至少8 h，晨起采集外周静脉血5 mL，室温下3 000 r/min离心10 min，取上层血清，采用己糖激酶法测定空腹血糖水平，血清空腹血糖最小检测浓度为0.1 mmol/L，检测上限为33.3 mmol/L。血常规检测统一使用SysmexXT-1800i及其配套试剂（日本关东化学株式会社）。生化分析仪将自动给出检验结果，其他生化指标包括血清谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、血清总胆红素（total bilirubin，TBIL）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、尿酸（uric acid，UA）、超敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，Hs-CRP）浓度的测定均由自动生化分析仪完成。

1.4.2 肝胆超声检查：由具有多年临床经验的影像科医师为体检者进行空腹腹部超声检查。采用PHILIPS公司HD-15彩色超声诊断仪，低频探头，频率3.5 MHz。体检者在检查前8 h禁食水，检查时取仰卧位，必要时可取右前斜位等其他体位，以便于观察结石的移动情况。检查胆囊将探头置于右肋缘与腹直肌外缘交界处，缓慢倾斜，直到在肝右叶下方出现胆囊轮廓；检查肝外胆管于右上腹斜切，显示肝外胆管，向下追踪直到胰头；检查肝内胆管将探头置于剑突右侧肋缘下，检查各级肝管。根据《超声诊断学》（第三版）的诊断标准诊断胆囊结石和胆管结石：B超检查发现胆囊内有形态稳定的强回声团后方伴声影，随体位改变而移动可确诊为胆囊结石；胆管扩张，胆管腔内有形态稳定的强回声团后方伴声影，强回声团与胆管壁之间分界清楚可确诊为胆管结石[8]。胆石症定义：胆囊结石、胆管结石及胆囊切除术后状态[10]。

1.5 随访时间及终点事件的确定

以2006年度健康体检时点为随访起点，随访截止时间为发生胆石症的时间、失访时间或末次随访时（2015年12月31日），以新发胆石症为终点事件。

1.6 统计学分析

2 结果

2.1 健康体检者的一般情况

参加2006年度健康体检的观察对象共101 510例，BMI及空腹血糖数据完整共计96 272例，至少参加1次随访者87 284例，排除BMI＞40 kg/m2或＜15 kg/m2者78例，排除基线资料中胆囊超声缺失或既往胆石症者2 050例，排除既往恶性肿瘤及心脑血管疾病者2 698例，排除随访过程中虽参加该次体检，但胆囊超声资料缺失者6 327例，最终纳入统计分析的观察对象共计76 131例。平均年龄（50.03±12.01）岁，男58 664例（77.06%）。4组观察对象除饮酒比例外，年龄、BMI、FBG、ALT、TBIL、TG、HDL-C、UA、Hs-CRP、男性比例、高血压病比例、吸烟比例、体育锻炼比例差异均有统计学意义。见表1。

2.2 观察对象胆石症的发病情况

本研究平均随访（6.99±2.05）年，共发生胆石症2 615例，男1 994例，女621例。4组观察对象累积发病率分别为4.75%、4.62%、6.98%、7.74%。经Log-rank检验，4组间累积发病率比较差异有统计学意义（χ2=87.06，P＜0.01），见图1。

2.3 影响观察对象胆石症发病的Cox模型分析

Cox风险比例模型结果显示：在模型三中，校正年龄、性别、ALT、TBIL、TG、HDL-C、UA、Hs-CRP、高血压病、吸烟、饮酒、体育锻炼后，与非肥胖及非糖尿病组相比，肥胖合并非糖尿病组观察对象胆石症发病风险为HR（95%CI）1.36（1.24～1.51），非肥胖合并糖尿病组观察对象胆石症的发病风险为1.26（1.08～1.46），肥胖合并糖尿病组观察对象胆石症的发病风险为1.45（1.17～1.80）。见表2。

表1 4组观察对象一般情况比较

图1 各组观察对象胆石症累积发病率情况

2.4 交互作用分析

我们对肥胖症与糖尿病对胆石症的发病影响进行了交互作用分析，在校正相同的混杂因素（年龄、性别、ALT、TBIL、TG、HDL-C、UA、Hs-CRP、高血压病、吸烟、饮酒、体育锻炼）后，结果显示：肥胖症及糖尿病存在相乘交互作用（P＜0.01），肥胖症及糖尿病同时存在时RERI为0.24（0.06～0.43），AP为16.58%（5.91%～27.26%），SI为2.14（1.15～3.99）。

3 讨论

本研究在平均6.99年随访过程中发现，肥胖症与糖尿病均是胆石症发病的独立危险因素，同时两因素间存在协同作用。结果显示，在校正年龄、性别、ALT、TBIL、TG、HDL-C、UA、Hs-CRP、高血压病、吸烟、饮酒、体育锻炼混杂因素后，在一般人群中，与非肥胖及非糖尿病组相比，肥胖症合并糖尿病导致胆石症的发病风险增高1.45倍，且高于单一因素导致胆石症的发病风险。本研究的结果证明，肥胖症及糖尿病对胆石症的发病存在联合作用。虽然目前尚无相同的研究，但Sodhi等[12]的研究得到了类似结论，他们通过病例对照研究的方法发现，与非糖尿病人群相比，糖尿病人群BMI每增加一个单位，胆石症的发生风险增加1.5倍。来自伊拉克的一项研究也得到了类似发现：与一般人群相比，糖尿病合并肥胖症的患者胆石症患病率更高[13]。以上研究提示我们肥胖症合并糖尿病的患者胆石症的发病风险增加。与王苑等[14]Meta分析结果相类似，本研究中肥胖症联合糖尿病导致胆石症发病的风险高于饮酒、肥胖、多次妊娠等胆石症的传统危险因素。这也就提示我们，不仅要关注胆石症发病的传统危险因素，肥胖症合并糖尿病的人群也应引起重视。

在交互作用的分析中，通过Cox比例风险模型分析发现：在校正相关因素后，肥胖症与糖尿病对胆石症的发病存在相乘交互作用（P＜0.05）。本研究发现，对于胆石症，肥胖症与糖尿病之间的相加交互作用的RERI为0.24（0.06～0.43），AP为16.58%（5.91%～27.26%），SI为2.14（1.15～3.99），该结果表明肥胖症与糖尿病存在相加交互作用，且为正向协同作用，胆石症的危险性归因于交互作用的比例为16.58%。目前的流行病学研究更加强调对影响因素综合效应的分析[15]。肥胖症与糖尿病均是代谢综合征的重要组成部分，Chen等[16]的研究发现代谢综合征与胆石症密切相关，代谢综合征组成成分越多，胆石症发病风险越高。通过探究肥胖症与糖尿病间对胆石症发病的影响是否存在交互作用以及交互作用的强度如何，有助于施行有效的防控措施，对减轻疾病带来的负担极其重要。

目前肥胖症与糖尿病对胆石症的协同发病机制尚不明确，但胰岛素抵抗在二者协同发病过程中可能起着重要致病作用。一方面，机体在处于超重、肥胖的状态下，体内游离脂肪酸增加、脂质蓄积、脂肪细胞因子分泌异常等原因，都会导致胰岛细胞功能障碍及胰岛素抵抗的发生[17]。另一方面，糖尿病患者体内葡萄糖的利用和代谢异常，阻碍胰岛素与其受体的结合，导致胰岛素生物活性下降[18]。机体糖脂代谢异常可导致体内胆固醇合成限速酶活化，增加肝脏胆固醇的合成，从而造成胆汁中胆固醇的过饱和状态，影响胆汁酸、胆固醇和磷脂的比例，使胆固醇更易析出形成结石[19]。

表2 影响胆石症发病的Cox比例风险模型

本研究的意义在于，通过前瞻性队列研究的方法，发现肥胖症合并糖尿病的观察对象较一般人群更易发生胆石症，同时，两因素间对胆石症的发病存在协同致病作用。随着我国居民生活方式不断西化，生活水平逐步提升，随之带来的是肥胖症及糖尿病的患病群体不断增多[20-21]，这对于胆石症的防控不容忽视。因此，预防胆石症，肥胖症或糖尿病人群需要引起警惕，特别是两种危险因素共同存在时应将其视为胆石症发病的高危人群，更应得到足够的重视。

虽然本研究在一般人群中证实肥胖症合并糖尿病会增加胆石症的发病风险，但也有一定的局限性：（1）本研究中通过超声检测发现的胆石症，未能严格区分胆固醇性结石和胆色素性结石，而两种结石的成因不同；（2）本研究虽然尽可能校正了所有的混杂因素，但是由于研究的限制，一些混杂因素未能收集，如生活环境变化、是否服用避孕药物等；（3）本研究中的数据仅采用单次测量的数据进行分析，随访中BMI或空腹血糖的改变可能会对结果造成影响。因此，未来仍需进一步的随访及探索以分析肥胖症及糖尿病对胆石症发病影响的病因学基础。