新辅助化疗周疗模式治疗晚期乳腺癌*

顾明强

成武县人民医院普外科，山东 成武 274200

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一。对于晚期乳腺癌患者或肿块较大且有保乳意向的患者，一般应用手术联合放疗以及必要时辅助药物应用的综合治疗模式。新辅助化疗作为乳腺癌治疗的新策略，目的是缩小肿瘤、降低分期。它的合理性主要体现在4个方面：首先可以将不可手术的肿瘤缩小降期，进而为手术切除提供可能；其次，可以为保乳手术提供机会；第三，对有较高远处转移风险的局部进展期乳腺癌，在术前系统治疗可以改善总生存率；第四，术后辅助化疗往往缺乏可评价的病灶，新辅助化疗的疗效评价可以通过触诊、影像学检查来观察肿瘤退缩，有助于检测在体情况下新药物方案的疗效[1]。

目前新辅助化疗一般以一线化疗药物中的蒽环类和紫杉类作为首选，伴随着相关药物为基础的方案在晚期转移性乳腺癌的新辅助治疗中的应用，可以在体评估肿瘤对治疗的反应。原发灶的特性和生物学行为可以代表转移灶的治疗敏感性，对新辅助阶段治疗有反应可以作为术后辅助治疗的主要参考依据[2-3]。随机临床试验研究显示：新辅助治疗的应用使得大多数患者表现出较高的病理完全缓解率(pathologic complete remission，pCR)[4-5]。但以何种形式给药，目前国内尚没有标准的治疗模式。因此，针对这一问题，函待提高蒽环类和紫杉类等相关药物在中国乳腺癌患者临床应用中的有效性及安全性，并且进一步优化针对晚期乳腺癌患者的给药方案。本研究回顾性分析了山东省成武县人民医院接受治疗的局部晚期乳腺癌患者，通过采用表柔比星和环磷酰胺联合紫杉醇周疗的新辅助化疗人群的统计分析，探究在临床应用阶段中接受新辅助化疗的安全性和毒性耐受情况。

1 对象与方法

1.1 病例选择及一般资料

选取2017年10月1日—2019年9月30日山东省成武县人民医院乳甲外科收治的经病理学检测后确诊为乳腺癌的患者76例，均为女性，患者年龄在30～67岁之间，中位年龄48岁；肿瘤大小2.4～7.9 cm，平均5.1 cm。患者具体临床病理特征见表1。入组标准：①年龄超过18岁的女性，病理结果确诊为乳腺癌晚期患者(经免疫组化检测，结果证实ER或PR阳性，且HER-2阴性)；②既往未接受过化疗及放射治疗；③肿瘤协作组体能状况评分为0～1分；④血常规、肝肾功能及心电图等指标均符合化疗标准；⑤按照实体瘤的疗效评价标准(response evaluation criteria in soild tumors，RECIST)1.1标准版[6]，有明确可测量的肿瘤病灶；⑥非妊娠或者处于哺乳期阶段的妇女。所以患者均知情同意并签署知情同意书。

表1 76例晚期乳腺癌患者新辅助治疗前的临床病理特征

1.2 治疗方法

新辅助化疗：紫杉醇(Corden Pharma Latina S.P.A，批号：H20120506)75 mg/m2，静脉滴注，7 d/次；表柔比星(浙江海正药业，批号： )75 mg/m2，静脉滴注，1d/次；环磷酰胺(山西振东泰盛制药有限公司，批号：H14020816)500 mg/m2，加生理盐水20～30 mL，静脉注射，1 d/次。1个周期为21天，共3个周期。每次进行紫杉醇静脉滴注前30 min静脉推注地塞米松注射液(天津金耀药业有限公司，批号： )10 mg和肌肉注射苯海拉明注射液(山西太原药业有限公司，批号：H14022436)20 mg。原则上化疗进行后3～5天复查血常规，按需采用粒细胞集落刺激因子(协和发酵麒麟株式会社，批号：S19991004)150 μg进行升白对症辅助治疗。每次给予紫杉醇治疗前行血常规检测中性粒细胞计数、血红蛋白含量和血小板计数，若中性粒细胞数≥1.5×109L-1，血红蛋白含量≥80 g/L，血小板数量≥75×109L-1，则进行下一周紫杉醇用药；如结果相反，则给予粒细胞集落刺激因子升白和输血处理，待症状缓解后再继续化疗用药。依据患者的个体状态，一般常规给予化疗6周期后行手术，手术后再进行常规放疗。

1.3 疗效评价标准

(1)临床治疗中，依照《NCCN指南》规定的方案剂量进行，入组病例接受化疗方案至完全缓解(complete remission，CR)、部分缓解(partial remission，PR)或疾病稳定(stable disease, SD)；(2)依据实体瘤疗效评价标准(RECIST1.1)[7]判定患者疾病进展。以病例完全缓解率(partial complete remission，pCR)和无进展生存期(progression free survival,PFS)为主要终点，定义为自接受治疗之日至肿瘤出现继发性生长的时间跨度；无进展生存期指从化疗起始到疾病发展的时间。

1.4 随访

结合医院门诊、住院复查以及智能手机等方式进行随访，截止随访时间为2019年9月，其中随访69例，随访率90.8%。所有未失访病例，随访频率为1次/月，根据治疗时间的差异随访3～24个月。。

1.5 统计学分析

采用SPSS 22.0软件对实验结果进行统计分析，计数资料比较采用χ2检验，检验水准α=0.05。

2 结 果

2.1 基线特征和治疗情况

本次研究确诊的76例患者中，69例(90.8%)完成了6周期的新辅助化疗，3例(3.9%)完成了2个周期化疗，有4例(5.3%)只完成了1个周期化疗。76例患者均可评价其疗效和不良反应。本次总完成效率为86.1%，其中 CR 32例(42.1%)， PR 36例(47.4%)，SD 7例(9.2%)，PD 1例(1 .3%)。

2.2 近期疗效

76例晚期乳腺癌患者都在新辅助化疗进行3个周期后进行手术治疗，其中接受乳腺癌改良根治术61例(83.37%)，保留乳房手术15例(19.73%)。经术后检查，45例为pCR(59.21%)，31例为非pCR(40.79%)。由表2可看出，组织学类型为浸润型导管癌的病例更容易达成pCR，达成率为67.31%，差异具有统计学意义(χ2=6.199，P=0.041)。Ki-67≥20%患者经新辅助化疗后pCR率高于Ki-67<20%患者，差异有统计学意义(χ2=5.465，P=0.028)。

表2 76例晚期乳腺癌患者pCR预测因素分析

2.3 不良反应

pCR和非pCR病例之间各等级血液学毒性发生情况差异无统计学意义；恶心呕吐发生率差异具有统计学意义(P<0.001)，两组病例均未出现4级恶心呕吐；非pCR乏力发生率明显高于pCR病例，差异具有统计学意义(P<0.05)。在治疗期间，全组患者均未出现充血性心力衰竭现象。具体见表3。

表3 pCR 及非pCR 病例的不良反应比较

3 讨 论

新辅助化疗(neoadjuvant or primary chemotherapy，NC或PcT)是利用化疗药物联合方式在恶性肿瘤实施手术前进行的全身性治疗手段。目前乳腺癌患者适应症满足以下条件之一者可选择术前新辅助药物治疗，主要包括肿块较大(>5 cm)，腋窝淋巴结转移，HER-2阳性，三阴性乳腺癌，有保乳意愿、但肿瘤大小与乳房体积比例大难以保乳者；此外，对于局部晚期乳腺癌的治疗，目的是延长生存期、提高生活质量[8-9]。本研究所分析的表柔比星和环磷酰胺联合紫杉醇周疗的新辅助化疗在样本患者应用中出现了很好的依从性，并且可以缩小肿瘤体积，为手术治疗提供可能；此外还明显提高了患者的pCR。

有研究显示，肿瘤较小，浸润型导管癌和Ki-67≥20%(高表达)的患者在新辅助和标准辅助化疗后更容易达到相对较高的pCR[10-11]。Von Minckwitz等[12]研究指出，对于晚期乳腺癌在较短的时间内给予较高剂量的蒽环类药物和(或)紫杉醇新辅助化疗后，其会产生累加效应，并且研究结果也显示出相对较高的pCR。本次研究中，我们采用联合表柔比星和环磷酰胺结合紫杉醇同步化疗的方法，并且紫杉醇每周给药,进而短期内累积了较高的剂量浓度，并且研究成果进一步佐证了该观点。本次研究中，患者的中位年龄为48岁，其中68.42%的患者为浸润型导管癌，肿瘤大小统计中约48.69%为T2期，51.32%ki-67≥20%(高表达)，44.74%为局部转移，均可能与本次结果中相对较高的pCR有关。

在本次研究中，利用表柔比星和环磷酰胺联合紫杉醇周疗的方法，患者耐受情况较好。76例患者中69例(90.8%)完成了3个周期计划，3例(3.9%)完成了2个周期计划，有4例(5.3%)只完成了1个周期计划，总完成效率为86.1%。在治疗期间，全组患者都未出现充血性心力衰竭现象，并且从血液学毒性、恶心呕吐等级、乏力、口腔炎症和腹泻等各方面观察患者，虽然患者都大体出现了不同类型的不良反应，但是各层面状况均少于其他文献报道，且均未出现Ⅳ级恶心呕吐。

综上所述，本研究认为在晚期乳腺癌治疗上，利用表柔比星和环磷酰胺联合紫杉醇周疗的新辅助化疗方法，其近期疗效显著、对于手术进行有辅助作用且不良反应程度较轻，值得进一步研究。