他克莫司、沙利度胺联合甲氰咪胍治疗念珠菌感染致口腔扁平苔藓伴溃疡的临床疗效及其对患者疼痛程度、炎症反应的影响

姚晓青

口腔扁平苔藓是临床上较常见的一种口腔黏膜皮肤病，此病无传染性，目前临床考虑其发病可能与患者精神因素、免疫因素、内分泌因素、感染因素或微循环障碍等有关，若患者合并糖尿病、高血压及消化道紊乱等致微量元素缺乏的全身性疾病，也可能会发生口腔扁平苔藓［1-2］。目前临床多认为口腔扁平苔藓与机体经细胞介导产生的局部免疫应答功能异常有关，该疾病多发生于中年人，一般患者无明显症状，但若口腔遇到辛辣等味道刺激时会有局部灼痛感，部分患者可能还会感觉口腔黏膜粗糙或有虫爬感［3-4］。溃疡多是由于机体发生炎症反应后免疫功能受损所致，主要表现为局部皮肤溃破甚至出血，具有明显疼痛感。目前临床上对于口腔扁平苔藓伴溃疡患者多采用药物保守治疗，常用药物有糖皮质激素或免疫抑制剂等。本研究旨在探讨他克莫司、沙利度胺、甲氰咪胍联合治疗念珠菌感染致口腔扁平苔藓伴溃疡患者的临床疗效及其对疼痛程度、炎症反应的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年12 月—2020 年12 月莆田市第一医院收治的口腔扁平苔藓伴溃疡患者102 例，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组51 例。对照组中男25 例，女26 例；年龄35～65 岁，平均（50.1±5.3）岁；病程1.0～3.0年，平均（2.07±0.14）年。观察组中男27 例，女24 例；年龄30～70 岁，平均（50.1±5.2）岁；病程1.5～2.5 年，平均（2.11±0.08）年。2 组患者性别、年龄、病程比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经莆田市第一医院医学伦理委员会审核批准，患者对本研究知情并签署《知情同意书》。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）符合《口腔扁平苔藓诊断标准的发展与中国化》［5］中的口腔扁平苔藓伴溃疡诊断标准；（2）经实验室病理组织活检可见口腔黏膜存在细菌感染，镜检可见组织中存在假菌丝及芽胞，且均表现为念珠菌感染，检查设备均为本院内专用的光学显微镜；（3）存在口腔局部皮肤灼痛感、黏膜存在粗糙及木涩感，偶觉有虫爬、痒感等症状。排除标准：（1）存在肝、肾等重要脏器功能异常或血液系统疾病者；（2）存在甲状腺功能亢进症或口腔疾病者；（3）对本研究药物有过敏史者；（4）近1周内接受其他抗生素及免疫抑制剂治疗者；（5）合并恶性肿瘤、创伤性溃疡者；（6）依从性较差，不配合本研究者。

1.3 方法 患者均先采用临床常规治疗，如予以患者维生素B、吸氧、抗感染、抗病毒等治疗，同时对患者进行镇静及心肌营养支持治疗等。在此基础上，对照组患者采用含漱他克莫司溶液治疗，即予以他克莫司胶囊（浙江弘盛药业有限公司生产，国药准字H20084522）1.5 mg 与0.9%氯化钠溶液100 ml 充分混匀后置于冰箱内冷藏，每次取10 ml 含漱15 min 后吞服，含漱后30 min 内禁止饮水或进食，2 次/d，同时采用沙利度胺片（常州制药厂有限公司生产，国药准字H32026130，规格：50 mg）口服治疗，100 mg/次，1 次/d，睡前口服，持续治疗4 周。观察组患者在对照组基础上采用甲氰咪胍（山东博山制药有限公司生产，国药准字H37022725，规格：0.2 g）治疗，口服剂量为0.2 g/次，3 次/d，同时将甲氰咪胍研成粉末后对患者溃疡部位进行涂抹治疗，持续治疗4 周。

1.4 观察指标（1）比较2 组患者治疗后念珠菌转阴率。（2）比较2 组患者治疗前后症状积分及视觉模拟评分法（VAS）评分。采用本院自行设计的症状积分量表评估患者症状改善情况，主要记录患者口腔黏膜斑纹、冲洗、糜烂及溃疡等几项主要症状的改善情况，每项症状评分范围为1～4 分，满分16 分，分值越高表明患者症状越严重。采用VAS 评估患者口腔溃疡疼痛程度，分值范围为1～10 分，评分≥7 分表示疼痛剧烈，影响睡眠和食欲；4～6 分表示疼痛难忍但不影响进食；≤3 分表示轻微疼痛，对睡眠和进食无明显影响［6］。（3）分别于治疗前后抽取患者清晨空腹静脉血5 ml，血清分离后取上层血清，应用全自动生化分析仪（型号：AU8500）检测血清炎性因子，包括肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素6（IL-6）、C 反应蛋白（CRP），具体操作严格按照试剂盒说明书进行，设备及检测试剂盒均由Beckman-Coulter 公司提供。TNF-α 参考范围为＜150 ng/L，IL-6 参考范围为＜350 ng/L，CRP 参考范围为1.0～8.2 mg/L。（4）比较2 组患者治疗后病情复发率及不良反应发生率。

2 结果

2.1 念珠菌转阴率 观察组患者治疗后念珠菌转阴率为88.2%（45/51），高于对照组的64.7%（33/51），差异有统计学意义（χ2=15.387，P＜0.001）。

2.2 症状积分及VAS 评分 治疗前，2 组患者症状积分及VAS 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组患者症状积分及VAS 评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。2 组患者治疗后症状积分及VAS 评分均低于本组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 2组患者治疗前后症状积分及VAS评分比较（，分）

2.3 炎性因子 治疗前，2 组患者血清TNF-α、IL-6、CRP水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组患者血清TNF-α、IL-6、CRP 水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。2 组患者治疗后血清TNF-α、IL-6、CRP水平分别低于本组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 2 组患者治疗前后血清炎性因子比较（）

2.4 病情复发率及不良反应发生率 治疗后，观察组患者中仅有1 例复发，疾病复发率为2.0%（1/51）；对照组中5 例再次复发口腔溃疡，疾病复发率为9.8%（5/51）。观察组患者疾病复发率低于对照组，差异有统计学意义（χ2=5.553，P=0.018）。观察组患者治疗期间出现轻微心律异常1 例，总发生率为2.0%（1/51）；对照组患者出现心律失常1 例，轻微心力衰竭1 例，总发生率为3.9%（2/51）。2 组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.673，P=0.412）。

3 讨论

口腔扁平苔藓存在一定的恶化概率，严重者无法正常交流及进食，目前临床上对于此类患者的治疗原则是以缓解其症状、抑制其病情恶化为主［7］。口腔溃疡会引起患者出现口腔黏膜破溃，同时患者存在剧烈疼痛感，多与患者自身炎症反应及免疫功能降低等因素有关，临床治疗多以消炎及提高机体免疫功能为主［8］。他克莫司是一种大环内酯类抗生素，可有效抑制T 淋巴细胞，是一种较为常用的免疫抑制剂。沙利度胺是谷氨酸的一种衍生物，其主要功效在于止痛、镇静、抗炎及免疫调节等，还可有效抑制血管生成，并具有一定的抗肿瘤作用［9-10］。刘勇等［11］研究表明，甲氰咪胍可通过抑制组胺释放来减轻其所引发的不良反应，从而起到促进溃疡愈合的效果，由于T 淋巴细胞亚群中的免疫指标在机体免疫应答中具有重要作用，组胺通过与其表面的受体相结合后可有效缓解患者的疼痛程度及溃疡症状。

本研究结果显示，观察组患者治疗后念珠菌转阴率高于对照组，症状积分、VAS 评分及血清TNF-α、IL-6、CRP 水平低于对照组，表明他克莫司、沙利度胺、甲氰咪胍联合治疗可有效提高念珠菌感染致口腔扁平苔藓伴溃疡患者的念珠菌转阴率，改善临床症状及疼痛程度，减轻炎症反应。刘晓慧等［12］研究表明，他克莫司联合沙利度胺治疗口腔扁平苔藓的临床疗效优于康复新液与他克莫司治疗，其能更明显地降低黏膜糜烂面积及疼痛程度，且安全性较高。口腔扁平苔藓是一种由T 淋巴细胞介导的慢性炎症，是一种存在一定恶性病变概率的口腔疾病，可分为糜烂型和非糜烂型，药物局部治疗是临床治疗该类疾病最有效且最易实现的治疗手段。路华林等［13］研究表明，他克莫司治疗口腔扁平苔藓具有明显的治疗效果，可明显缓解患者疼痛程度。李雪［14］研究表明，甲氰咪胍具有良好的免疫调节作用，将其与维生素C 及云南白药粉相结合可有效改善患者的溃疡症状，降低疾病复发风险。本研究结果显示，观察组患者疾病复发率低于对照组，2 组患者治疗期间不良反应发生率比较差异无统计学意义，表明他克莫司、沙利度胺、甲氰咪胍联合治疗可有效降低念珠菌感染致口腔扁平苔藓伴溃疡患者的疾病复发发生风险，且并未增加不良反应。

综上所述，他克莫司、沙利度胺、甲氰咪胍联合治疗可有效提高念珠菌感染致口腔扁平苔藓伴溃疡患者的念珠菌转阴率，改善临床症状及疼痛程度，减轻炎症反应，降低疾病复发风险，且安全性较高。