范文俊,吴霞
非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是由于肝脏对脂肪的分解代谢异常,进而导致的一组临床综合征。其通常为单纯性脂肪肝,但也可随病情发展而导致肝纤维化甚至肝硬化,严重危害到患者的生命健康[1]。近年来,受我国居民行为习惯、生活水平等改变的影响,罹患NAFLD 的患者逐年增多,尤其是经济发展较快的地区,NAFLD 更是频发。治疗上,因尚无特效药物,临床对NAFLD通常采用对症治疗,包括控制体质量、加强锻炼、口服护肝药(如硫普罗宁)等[2-3]。阿托伐他汀为经典他汀类降脂药,常被用于高胆固醇血症、冠心病等血脂异常疾病的治疗,近年有报道称,阿托伐他汀对肝纤维化的病理学发展也具有较好的控制作用[4]。现为探究硫普罗宁用药下,口服阿托伐他汀对NAFLD 的治疗效果,本研究结合82 例NAFLD 患者资料进行了系列的分析及比较,具体如下。
1.1 一般资料 选取2018 年6 月—2021 年1 月在湖北省潜江市中心医院接受治疗的NAFLD 患者共82 例。按随机数字表法将其分为对照组和观察组,每组41 例。对照组中男25 例,女16 例;年龄33~64 岁,平均为(43.0±6.2)岁;病程1~7年,平均为(4.38±1.69)年。观察组中男23 例,女18 例;年龄32~63 岁,平均为(43.0±6.2)岁;病程1~8 年,平均为(4.41±1.58)年。2 组间性别、年龄、病程比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。纳入标准:(1)自诉出现胁痛、腹胀等症状,后经B超、CT等影像学检查确诊者;(2)丙氨酸氨基转移酶(ALT)<200 U/L;(3)年龄≥18 周岁者;(4)患者及家属知情,且已签署研究相关书面材料。排除标准:(1)合并其他肝脏疾病者,如病毒性肝炎、酒精性肝炎等;(2)伴重症感染、心脑血管疾病及恶性肿瘤等疾病者;(3)严重精神障碍或昏迷者;(4)对本研究所用药物过敏者。
1.2 方法 在规范饮食、戒烟酒、调节作息以及给予多烯磷脂酰胆碱胶囊口服等常规处理下,对照组患者给予硫普罗宁肠溶片〔上海凯宝新谊(新乡)药业有限公司,国药准字H41020799〕口服,0.2 g/次,3 次/d,持续8 周。观察组在对照组基础上给予阿托伐他汀(北京嘉林药业股份有限公司,国药准字H20093819)治疗,20 mg/次,1 次/d,持续8 周。
1.3 观察指标(1)比较2 组肝功能指标。在治疗前后晨起空腹状态下抽血,离心后取上层血清,利用全自动生化分析仪测定ALT、天冬氨酸氨基转移酶(AST)及谷氨酰转肽酶(GGT)水平。(2)比较2 组血脂指标。在治疗前后晨起抽取血样,通过酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清三酰甘油(TC)、总胆固醇(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。(3)比较2 组血清学指标及脂联素:在治疗前后采集患者的空腹肘静脉血,离心后按ELISA 测定血清核转录因子κB(NF-κB)、转化生长因子β(TGF-β)以及脂联素水平。(4)观察并记录2 组治疗期间出现恶心、肝区不适、食欲减退、皮肤瘙痒等不良反应的患者例数,并计算总发生率。
2.1 2 组治疗前后肝功能指标比较 治疗前,2 组ALT、AST、GGT 比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,观察组ALT、AST、GGT 低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。
表1 2 组治疗前后肝功能指标比较(,U/L)
2.2 2 组治疗前后血脂指标比较 治疗前,2 组TC、TG、LDL-C、HDL-C 比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,观察组HDL-C 高于对照组,TC、TG、LDL-C 低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。
表2 2 组治疗前后血脂指标比较(,mmol/L)
2.3 2 组治疗前后血清学指标及脂联素比较 治疗前,2组NF-κB、TGF-β 以及脂联素比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,观察组NF-κB 与TGF-β 低于对照组,脂联素高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。
表3 2 组治疗前后血清学指标及脂联素比较()
2.4 2 组不良反应总发生率比较 观察组不良反应总发生率为14.63%,对照组不良反应总发生率为7.32%,2 组不良反应总发生率比较,差异无统计学意义(χ2=0.499,P=0.479)。见表4。
表4 2 组不良反应总发生率比较 [例(%)]
据资料统计,现阶段我国NAFLD 的患病率为17%~33%,且仍在逐年攀升[5]。NAFLD 病因复杂,涉及胰岛素抵抗(IR)、脂质代谢障碍、糖尿病、肥胖以及遗传易感性等多种因素,可导致大量脂类物质蓄积于肝内,引起氧化应激反应以及全身炎性反应,严重损害患者的肝脏功能,最终危及患者的生命安全[6-7]。目前临床对NAFLD 的治疗仍较为棘手,通常采用以护肝为主的对症疗法。硫普罗宁作为一种甘氨酸衍生药物,在保肝降酶方面效果确切,其主要是通过对肝细胞内ATP 酶的拮抗以及与自由基的结合,减轻肝细胞的过氧化损伤、改善肝内能量代谢,由此达到治疗的目的。但是相关研究表明,硫普罗宁对NAFLD 的治疗效果存在个体差异,部分NAFLD 患者经硫普罗宁单纯给药后的肝功能改善并不明显[8]。
阿托伐他汀是一种羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,能够通过对肝脏内HMG-CoA 还原酶以及胆固醇的抑制,干扰血胆固醇脂蛋白的合成,进而起到调脂、降脂的作用。作为强效降脂的他汀类药物之一,阿托伐他汀对游离脂肪酸的清除效果显著,可避免脂类物质在肝内大量蓄积,保护肝脏功能[9]。龚文涵[10]、朱敏等[11]在对NAFLD 患者的随机对照试验中均发现,他汀类药物对肝功能及其血脂异常有改善作用,在硫普罗宁的基础上配合阿托伐他汀治疗还有助于提升治疗效果。本研究结果显示,观察组采用阿托伐他汀联合硫普罗宁治疗后,ALT、AST 及GGT 均低于对照组,并且TC、TG 等血脂指标较对照组也有明显改善。该结果与上述研究大致吻合。推测其原因与硫普罗宁、阿托伐他汀联合用药后血脂调节作用增强,患者的血脂代谢紊乱问题得到更好的改善有关,进而改善了患者的肝脏功能。
炎性反应在NAFLD 的发生发展过程中均有重要参与,在内毒素的刺激下,单核细胞被过度激活,可导致多种炎性因子被释放到血液中,如NF-κB、TGF-β 等[12]。另有研究报道,脂肪肝会导致多种酶活性减弱,影响肝脏对糖脂的代谢能力,使脂联素水平降低[13-14]。本研究发现,2 组患者治疗前的NF-κB、TGF-β 均有不同程度的升高,脂联素水平明显低于参考值,但治疗后观察组NF-κB、TGF-β 明显降低,且明显低于对照组,而脂联素水平高于对照组。这也说明了硫普罗宁与阿托伐他汀联合用药方案在NAFLD 患者中应用有助于减轻机体炎症程度,调节脂联素,改善肝功能。阿托伐他汀除了具有强效调脂的作用外,还可通过对γ 基因的刺激,干扰单核细胞中过氧化酶的合成,并抑制组织因子表达,由此对促炎因子及其相关递质的分泌形成阻断,达到降NFκB、TGF-β 的效果;而阿托伐他汀对甲羟戊酸通路的阻断,则可减轻IR,减缓肝纤维化过程,进而表现为脂联素水平上升[15]。此外,本研究还发现,观察组不良反应较对照组并未明显增加,说明该联合用药方案在安全性方面也较有保障。
综上所述,阿托伐他汀联合硫普罗宁治疗NAFLD 可有效改善患者肝功能,或与其能够下调血清学指标、提高脂联素水平以及改善血脂代谢有关,值得临床借鉴并加以推广。