异常中心凹内层对特发性黄斑前膜术后视力的预测价值研究△

郑玥 项振扬 杨友谊 陈爱菊 陈绮

[1.浙江省台州医院眼科 台州 317000；2.台州恩泽医疗中心(集团)恩泽医院眼科台州 318050；3.温州医科大学附属眼视光医院眼科 温州 325027]

黄斑前膜(macular epiretinal membrane，MEM)是一种常见的玻璃体视网膜界面异常疾病，可为特发性或继发于其他眼内异常，如视网膜脱离、血管性或炎症性视网膜疾病等，其中特发性MEM(idiopathic MEM，IMEM)约占80%[1]。IMEM最常见于50岁以上中老年人，发病率为2.2%～28.9%，随着年龄增长，发病率增加[2-4]。IMEM早期，膜很薄且未引起视网膜变形，患者常无症状，往往经偶然的眼底检查发现。随着膜的增厚和收缩，视网膜形态会发生改变，从而引起视网膜功能异常，出现视力下降、视物变形等症状，显著影响患者的视觉质量和生活品质。玻璃体切除(pars plana vitrectomy，PPV)联合黄斑前膜剥除术治疗IMEM安全、有效[5-6]。仔细选择需要治疗的患者以及合适的手术时机，让IMEM患者通过手术能获得最大收益显得尤为重要。然而，对于IMEM手术时机的选择，临床医师仍较多凭借自身经验结合患者意愿进行考虑。一些学者发现,视网膜形态显著改变，如失去正常黄斑中心凹凹陷的IMEM眼，经手术后,尽管视网膜厚度有所改善，但术后视力恢复结果不尽相同[7]。我们推测IMEM患者术前视网膜细微结构改变或许与其术后视功能恢复存在一定相关性，而这可能在其术后视力恢复的预测方面存在一定价值。

光学相干层析成像(optical coherence tomography，OCT)是MEM诊断、进展监测以及术后评估的常规临床检查方法。随着OCT技术的不断发展，IMEM术后视力预测的研究越来越多。既往研究[8-9]报道，影响IMEM术后视力预后的主要因素有中心凹厚度(central foveal thickness，CFT)、光感受器内外段的完整性、光感受器外节末端 (photoreceptor cone outer segment tip，COST)的完整性、光感受器外节(photoreceptor outer segment length，PROS)长度等。有文献[10-12]报道，IMEM内层视网膜上的牵引力可以分布到视网膜外层，干扰光感受器的内段和外段，视网膜的内层结构受损先于光感受器层。因此，在现阶段，学者们对IMEM术后视力预测因素的关注点更多地转移到了视网膜内层。相关研究[13-14]发现，术前内层视网膜不规则指数(神经节细胞-内丛状层厚度与视网膜色素上皮层厚度之比)、内层视网膜紊乱程度(disorganization of the retinal inner layers，DRIL)可用作IMEM术后视力的预测因子。Govetto等[15]基于IMEM的OCT图像特征首先提出了异常中心凹内层(ectopic inner foveal layers，EIFL)概念，并提出了一种新的分级方案。根据IMEM引起黄斑中心凹形态改变的程度分为4级，1级：中心凹视网膜形态轻微改变，中心凹凹陷仍存在，视网膜亚组织分层较清晰；2级：中心凹凹陷消失，外核层增厚，视网膜亚组织分层仍较清晰；3级：连续的EIFL覆盖整个中心凹，视网膜亚组织分层仍较清晰；4级：较厚的EIFL覆盖中心凹区域，视网膜结构紊乱，视网膜亚组织分层不清。该研究指出，EIFL的形成可能是IMEM进展的一个重要标志。Govetto 等[15-16]分析了IMEM术前EIFL厚度(EIFL thickness，EIFLT)与术前、后最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)的相关性，发现术前EIFL的存在是IMEM术后黄斑中心凹解剖和功能恢复的一个负相关影响因素。由IMEM引起的视网膜形态变化不仅仅限于视网膜外层或内层，故单考虑视网膜外层或内层的情况可能并不能对术后视力进行有效评估。因此，学者们试图建立一个包括不同参数的整体预测模型，找出预测IMEM术后视力恢复的可靠量化指标。

随着扫描速度更快、分辨率更高的频域OCT(spectral-domain OCT，SD-OCT)的出现，使眼科医师能获得更加精细和详尽的视网膜亚层结构图像信息，为IMEM术前和术后的视网膜细微结构评估提供了更为有力的成像工具。本研究旨在利用高分辨率的SD-OCT成像技术，根据最新国际OCT分层命名共识[17]及Govetto等[15]提出的基于SD-OCT的IMEM新的分级方案对纳入本研究的患者进行分级，通过观察他们术前黄斑区视网膜细微结构变化的特征，对视网膜内层及外层的变化进行综合分析，探究术前EIFLT与术前、术后视力的相关性，以期能够找出预测IMEM术后视力恢复的可靠量化指标，为临床医师选择最佳手术时机提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 资料 收集2016年6月～2018年6月在台州医院就诊并被确诊的IMEM患者93例(103眼)，其中男性41例(44.1 %)、女性52 例(55.9 %)，平均年龄(66.1±6.3)岁。既往有以下疾病史者均需排除：①具有继发性MEM的诱发因素，如各种视网膜血管性疾病、眼球外伤史、内眼手术史、玻璃体炎症、葡萄膜炎、眼内炎或其他眼内感染史等；②视网膜裂孔或视网膜脱离、黄斑裂孔(包括板层黄斑裂孔)、青光眼或任何类型的视神经病变、眼内肿瘤等；③屈光不正远视＞+2.00 D、近视＜-6.00 D或者散光＞1.50 D、视网膜营养不良、中心凹发育不良或扁平中心凹；④存在晶状体瞳孔区混浊的白内障，其他引起屈光介质不清的因素；⑤检查过程中患者不配合或所获取图像质量不佳者；⑥患全身其他疾病而手术受限患者。

1.2 方法

1.2.1 检查方法 所有受试者均接受全面的眼科检查，包括：主觉验光及BCVA检查、眼压测量(非接触式眼压计NT-510，NIDEK公司，日本)、眼轴测量(光干涉式眼轴长度测量仪AL-Scan，NIDEK公司，日本)、角膜内皮计数(非接触式角膜内皮镜计数器SP-3000P，TOPCON公司，日本)、裂隙灯显微镜和扩瞳眼底检查。上述检查均由同一人操作完成。

1.2.2 OCT检查及图像分析方法 所有受试者均接受双眼高分辨率SD-OCT检查，由同一人采用同一台OCT检查仪(SPECTRALIS，Heidelberg公司，德国)进行检查，使用SPECTRALIS OCT检查模式中的单线水平扫描模式(B扫描)，以黄斑中心凹为中心，扫描线长度为4.5 mm，观察范围为15°。拍摄时嘱患者注视内置蓝色固定视标，获得视网膜的单张横截面图像(B扫描)。

IMEM在SD-OCT图像中表现为视网膜表面内界膜上方高反射光带，常引起视网膜皱褶、变形、增厚，并且常与视网膜间存在低反射空间。EIFL定义为黄斑中心凹区存在的连续低反射和高反射带，即中心凹区异常增厚的内核层和内丛状层，与正常眼OCT旁中心凹区内核层(低反射)和内丛状层(高反射)的反射相似(图1)。

图1 正常眼和IMEM眼OCT图像 白箭头示IMEM，2个白色三角形之间区域示EIFL。

所有IMEM按照Govetto等[15]提出的SDOCT图像分级方案进行分级，用海德堡OCT机带的“卡尺”手工定位标记，比例调整为1:1 ，对OCT图像进行分析(图2)，具体测量参数如下。①EIFLT，IMEM 3级，从内界膜内缘至内核层外缘的垂直线。②外核层厚度(outer nuclear layer thickness，ONLT)，1级、2级的ONLT测量从内界膜内缘至外界膜内缘的垂直线，3级的ONLT(包括外丛状层和外核层)测量从内核层外缘至外界膜内缘的垂直线。③外层黄斑厚度(outer foveal thickness，OFT)，外界膜内缘至视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)/ Bruch膜复合体内缘的垂直线。RPE / Bruch膜复合体内缘在OCT图像上容易准确清晰分辨，为减少测量误差，此处以RPE / Bruch膜复合体内缘为测量边界。④CFT由海德堡软件自动获得，内界膜内缘至RPE / Bruch膜复合体外缘。

1.2.3 手术方法 除1级IMEM外，所有眼均采用23 G微创玻璃体切除术治疗。术前均为有晶状体眼，术中曲安奈德注射液注入玻璃体腔进行染色，剥除黄斑前膜及内界膜，同时联合超声乳化吸除及人工晶状体植入术。手术期间未出现出血、医源性撕裂孔等并发症。

术后6个月，进行主觉验光及BCVA检查、眼压测量、裂隙灯显微镜和眼底检查及SD-OCT检查。

图2 IMEM分级及各参数测量方法

1.3 观察指标 ①EIFLT；②CFT；③ONLT；④外核层比例(outer nuclear layer ratio，ONLR)：ONLT与CFT之比(ONLT / CFT)；⑤OFT；⑥椭圆体区(ellipsoid zone，EZ)不完整比例：SD-OCT图像上高反射区呈现完整连续的线状即表示椭圆体区完整，如线状高反射区出现中断、缺损即认为椭圆体区不完整，定义椭圆体区不完整比例为不完整例数/(不完整例数+完整例数)×100%。⑦术前和术后6个月BCVA：以5分记录法报告，然后换算成LogMAR视力记录进行统计分析。

1.4 统计学处理 本研究使用PASW STASTIC 18.0统计软件进行统计分析。Shapiro-Wilk检验结合Q-Q图用于评估变量分布的正态性，Levenes检验检测方差齐性。根据正态检验及方差齐性检验结果，定量变量使用参数(方差分析)或非参数检验(Kruskal-Wallis秩和检验)，使用LSD -t检验或Mann WhitneyU检验进行组间的进一步两两比较。分类变量使用χ2检验，当理论频数＜5，使用Fisher精确检验。在影响术前、术后视力的因素分析中，独立样本t检验用于具有二元变量的因子，Spearman秩相关分析用于具有连续变量的因子。多重共线性回归法用于分析与术后BCVA相关的术前参数并确定独立变量，建立术后BCVA的预测模型。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入选病例基本特征 93例(103眼)IMEM中，1级 10眼 (9.7%)、2级 21眼 (20.4%)、3级 54眼(52.4%)、4级 18眼 (17.5%)。103眼 中 存 在 EIFL的共有72眼，其中3级54眼(75%)、4级18眼(25%)。4级组因黄斑区视网膜结构紊乱，在视网膜亚层组织厚度分析时排除。除年龄、OFT外，其余参数组间差异均具有统计学意义(P＜0.05，表1)。

2.2 各分级组术前参数与术前BCVA的关系 1级组、2级组术前参数与术前BCVA无明显相关性；3级组，仅发现CFT、EIFLT与术前BCVA相关，通过绘制散点图，直观判断发现EIFLT与术前BCVA之间存在单调关系(图3)；4级组，CFT、EZ不完整比例与术前BCVA相关。详见表2。

2.3 各分级组术前参数与术后个6个月BCVA的关系 2级组，年龄、OFT及术前BCVA与术后6个月BCVA之间存在相关关系(P＜0.05)。3级组，CFT、ONLR、OFT、EIFLT、术前BCVA均与术后6个月BCVA之间存在相关关系(P＜0.05)。4级组，CFT、EZ不完整比例、术前BCVA与术后6个月BCVA之间存在相关关系(P＜0.05)。详见表3。

2.4 IMEM患者术后BCVA的预测模型 各组与术后6个月BCVA存在相关关系的因素，通过绘制散点图先直观判断，选择与术后6个月BCVA存在线性关系的因子，采用多重共线性回归方法消除多重共线性因素。对符合进入回归模型假设条件的参数，建立预测术后6个月BCVA的预测模型。

图3 3级组 EIFLT与术前BCVA呈线性相关

表1 各组病例基本情况

表2 术前参数与术前BCVA的相关性分析

表3 术前参数与术后BCVA的相关性分析

2级组符合回归模型假设条件的参数为年龄(r=0.797，P＜0.001)和术前 BCVA(r= 0.501，P= 0.021)，回归模型具有统计学意义[F(2，18)= 112.376，P＜0.001，调整R2= 0.918]。见图4。模型中包含的2个独立变量对术后BCVA有影响(P＜0.05)。得出回归方程：post-BCVA(LogMAR)= -0.394 + 0.007×年龄 + 0.304×pre-BCVA(post-BCVA 为术后 BCVA，pre-BCVA为术前BCVA)。

3级组符合回归模型假设条件的参数为EIFLT(r=0.664，P＜0.001)和 术 前 BCVA(r=0.765，P＜0.001)。回归模型具有统计学意义[F(2，51)=69.180，P＜0.001，调整R2= 0.720]。见图5。模型中包含的2个独立变量对术后BCVA有影响(P＜ 0.05)。得出回归方程：post-BCVA(LogMAR)= -0.065 +0.001×EIFLT + 0.511×pre-BCVA (post-BCVA 为术后BCVA，pre-BCVA为术前BCVA)。

图4 2级组 年龄、术前BCVA分别与术后BCVA呈线性相关 A.年龄；B.术前BCVA。

图5 3级组 EIFLT、术前BCVA分别与术后BCVA呈线性相关 A.EIFLT；B.术前BCVA。

3 讨论

IMEM至今没有统一的分级标准，学者们在研究IMEM术前OCT参数对术后视力的预测价值时，分组标准不同，研究结果存在差异，可比性差，有些结论甚至是矛盾的[6,18-20]。本研究根据最新国际OCT分层命名共识[17]及Govetto 等[15]提出的基于SDOCT图像新的分级方案进行分级分组，发现不同程度IMEM引起视网膜细微结构改变存在差异，除了患者年龄、OFT外，其余参数包括CFT、ONLT、ONLR、EZ不完整比例、术前BCVA在不同级别组之间均不全相同。通过对各组术前OCT参数与术前、术后BCVA相关关系分析，发现不同程度IMEM的结构参数与视力相关性不同，因此分级分组研究必要且合理。该分级法近年来被越来越多的学者们认可，在进行IMEM相关研究时被普遍应用[21-23]。

Doguizi等[23]的研究结果显示术前ONLT与术前BCVA无明显相关性。Shiono 等[8]分析了IMEM患者术前ONLT与术后视力的相关关系，结果显示术前ONLT与术后BCVA无明显相关性。本研究发现术前ONLT与术前、术后BCVA均无明显相关性，与上述研究结果一致。因此可以推测，IMEM引起视网膜形态改变，如果只是单纯的ONLT增厚改变，并不会引起视力变化。

本研究结果显示，外核层占中心凹总厚度的比例在各分级组间是不全相同的(P＜ 0.05)。为了研究外核层所占总厚度比例在各分级组间的变化对术后6个月BCVA有无影响，在本研究中，我们首次加入了一个新的参数ONLR，即ONLT / CFT，这在以往研究中是没有的。从前面的分析得知2级组、3级组ONLT与术后6个月BCVA无明显相关性，然而结果显示，2级组ONLR与术后6个月BCVA无明显相关性，而3级组ONLR却与术后6个月BCVA存在中等相关程度。2级组与3级组之间的最大差异是3级组出现了EIFL，2组ONLR与术后6个月BCVA相关性的差异从侧面证实了术前EIFL存在对术后视力的影响。

Sato等[22]研究发现不论是否存在EIFL，术后视力均较术前改善，但无EIFL组的术后视力好于有EIFL组。Doguizi等[23]研究表明EIFLT可能是3级IMEM视力的独立预测因子。本研究中，3级组术前OCT参数与术前、术后BCVA的相关分析发现，术前EIFLT与术前、术后6个月BCVA均存在较强的负相关性，术前EIFLT越厚，术前及术后BCVA越差。 本研究结果显示，各组术前BCVA与术后BCVA均存在很强的相关性，术前BCVA可能是IMEM患者术后BCVA的理想预测因子，与之前的研究结果[8-9,18,24-27]一致。然而术前BCVA受其他因素影响，且视力检测存在一定的主观因素，选择术前BCVA作为预测因子时必须同时考虑其他影响因素，比如患者的屈光介质清晰程度、是否存在弱视。IMEM患者术前视力较好则术后视力恢复好，这是显而易见的。然而对于术前视力差者，则需考虑其术前视力下降是否由可逆性视网膜形态学改变引起，通过手术后能否恢复，故将术前BCVA作为预测因子分析时最好能同时结合视网膜结构参数。

本研究的亮点在于建立了术后6个月BCVA的预测模型，可以根据术前测量得到的参数量化预测IMEM患者的术后视力。2级组回归方程post-BCVA(LogMAR)= -0.394 + 0.007×年 龄+ 0.304×pre-BCVA，3级组回归方程post-BCVA(LogMAR)=-0.065 + 0.001×EIFLT + 0.511×pre-BCVA。 根 据预测模型，2级IMEM患者术前得知年龄及术前BCVA，3级IMEM患者术前得知EIFLT及术前BCVA，我们就可以预测各组相应的术后BCVA平均值，或者是术后BCVA的最佳估计值。但该预测模型的有效性尚未得到大量样本研究的验证。

总之，在分析IMEM的视网膜结构参数时，需要先对不同程度的IMEM进行分级。SD-OCT参数中，术前EIFLT是IMEM患者术后视力恢复的负影响因素，术前无EIFL存在的2级组比有EIFL的3级组、4级组视力预后好。2级IMEM引起视网膜形态改变的主要特征是ONLT增加，对术后视力无明显影响。因此，2级IMEM是一个很好的手术时机。 本研究存在的局限及不足如下。①视网膜亚组织分层测量采用OCT机带“卡尺”手工定位标记，可能存在一定误差。②因单纯的IMEM病例数不足，故本研究选取了合并有白内障但晶状体瞳孔区透明的IMEM病例。我们选择病例时患者的晶状体混浊程度可能存在一定主观性，对术前BCVA数据存在一定影响。③患者样本数量，尤其是1级组、2级组和4级组样本数量仍属于小样本，可能并不能准确反映实际情况。研究还需要未来的临床验证和样本量的进一步扩展。