鼻窦可吸收类固醇缓释植入系统在儿童鼻内镜手术中的初步应用

范文焱 李晓艳 赵利敏 徐宏鸣 朱鹏

(上海市儿童医院 上海交通大学附属儿童医院耳鼻咽喉头颈外科 上海 200040)

鼻内镜手术(functional endoscopic sinus surgery，FESS)治疗鼻窦疾病的有效性已被公认[1-3]，但是术后仍有可能出现诸多并发症，表现为瘢痕粘连、反复炎症所致的黏膜水肿或息肉样变、复发等。因此术后仍需继续干预，包括术腔定期清洁换药和药物介入。由于儿童不易接受术后换药，术腔难以清洁，同时过多口服类固醇等药物存在全身性风险，因此术后并发症较多，更易复发。鼻窦可吸收类固醇缓释植入系统在成人FESS中应用的安全性和有效性已逐步得到证实，但是在儿童中的应用尚不明确，目前未见相关报道。为此，我们设计本研究，对2018年10月～2019年6月在我科因鼻窦炎合并鼻息肉保守治疗无效的患儿行FESS，术中将鼻窦可吸收类固醇缓释植入系统置入术腔，并随访6个月，以初步评估其在儿童应用的安全性及有效性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 入组患儿20例，年龄4～13岁，平均8.49岁，男女比例为1∶1。其中1例为复发病例，4例合并变应性鼻炎。所有患儿入院前均经CT、鼻内镜检查证实有鼻息肉(图1)。使用鼻用类固醇、甲泼尼龙琥珀酸钠(甲强龙)静脉用药，合并变应性鼻炎的患儿加用口服抗过敏药。按以上方案保守治疗3个月无效，给予手术治疗。入组患儿均无类固醇不耐受史、口服类固醇依赖史、免疫缺陷病史、胰岛素依赖性糖尿病史、青光眼或高眼压病史或具有急性细菌性鼻窦炎或侵袭性真菌性鼻窦炎的临床证据。所有患儿随机分为观察组和对照组，每组各10例。观察组在FESS中同时置入鼻窦可吸收缓释类固醇药物支架，对照组仅行FESS。本研究经上海市儿童医院伦理委员会批准，所有患儿均由法定监护人签署知情同意书。

1.2 鼻窦类固醇缓释植入系统 本研究所使用祥通®全降解鼻窦药物支架系统由浦易(上海)生物技术有限公司生产，由自膨式全降解编织鼻窦支架、药物涂层、输送系统和辅助工具组成，如图2所示。

1.2.1 全降解鼻窦支架 由医用高分子材料丝束经编织而成，支架材料为丙交酯-乙交酯共聚物。本研究所使用规格型号为SDES2514-3，大小为25 mm×14 mm。

1.2.2 药物涂层 支架上的药物涂层由药物糠酸莫米松(mometasone furoate，MF)、丙交酯-乙交酯共聚物、聚乙二醇组成。支架涂层上糠酸莫米松含量为 652 μg。

1.2.3 输送系统 输送系统为一次性使用推送式导管，在鼻内镜辅助下，操作者借助输送系统将支架送入合适部位。输送系统由推杆、手柄、不锈钢管、软管、Tip头组成。本研究所用Tip头为110°(图3)。

图1 同一患者术前CT及鼻内镜检查图片 A、B.术前CT可见双侧鼻窦炎、右侧鼻息肉；C.鼻内镜下可见右侧鼻息肉。

图2 全降解鼻窦药物支架系统构成

图3 已装入输送器的全降解鼻窦支架

1.2.4 辅助工具 辅助工具的作用是辅助术者在植入前将支架预先安装在输送系统鞘管，包括压握盒、压握带、漏斗和推送器。

1.3 研究方法 所有患儿入院后完善相关术前检查，无明显手术禁忌证，由法定监护人签署知情同意书。给予全身麻醉。采用Meserklinger术式。打开钩突黏膜，切除骨质，切除筛泡到达筛窦，清除鼻息肉后，依据患者病情开放全筛或前筛，并扩大额窦、上颌窦。术腔经生理盐水冲洗后，将祥通®全降解鼻窦药物支架置入筛窦(图4)，膨胀止血海绵填塞术腔。术后常规给予抗感染治疗。术后30 d内，2组患儿均不使用局部或口服类固醇治疗。

图4 患者右侧术腔置入祥通®全降解鼻窦药物支架

随访评估时间为术后第1、3、6个月。复查时进行鼻内镜检查，对患儿症状和鼻窦黏膜情况进行评分。症状评分采用视觉模拟量表(visual analogue scale，VAS)[4]。评价内容包括鼻塞、流涕、咳嗽、头痛、嗅觉减退、鼻痒或打喷嚏、耳痛或闷胀、发热、口臭、张口呼吸或打鼾。由患儿监护人填写。3分以下为轻度，＞3～7分为中度，＞7～10分为重度，超过5分认为对生活质量造成影响。鼻内镜检查按照Lund-Kennedy评分法进行评估[5]，其中每一项都有0、1、2三个分值。息肉：0=无息肉，1=息肉仅存在于中鼻道，2=息肉超出中鼻道；水肿：0=无，1=轻度，2=严重；分泌物：0=无，1=清亮、稀薄分泌物，2=黏稠、脓性分泌物；瘢痕：0=无，1=轻度，2=重度；结痂：0=无，1=轻度，2=重度。观察并记录所有患儿植入物的吸收时间。

1.4 统计学处理 数据采用SPSS 26.0软件进行统计分析。计量资料由于不服从正态分布，故采用中位数和上下四分位数表示，2组间的比较采用Wilcoxon符号秩检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 观察组症状评估 术后1个月时，鼻塞、流涕、咳嗽、头痛、嗅觉减退、张口呼吸或打鼾等症状均有明显改善(P＜0.05)，复查至术后6个月，症状持续改善。鼻痒或喷嚏、耳痛或闷胀改善不明显(P＞0.05)。详见表1。

2.2 内镜下鼻黏膜评分 观察组所有患儿随访至术后6个月，息肉均无复发(P＜0.05)。水肿明显改善(P＜0.05)。鼻腔黏膜粘连、瘢痕等恢复良好(P＜0.05)。详见表2和图5。内镜下观察可见，30 d时，2例患儿的植入物有部分残余；至60 d复查时，所有患儿的植入物均完全吸收。

2.3 术后介入评估 术后行粘连松解术，对照组4例(40%)，观察组1例(10%)，介入率差异具有统计学意义(P=0.023)，观察组低于对照组。中鼻甲侧移的发生率，观察组为10%，对照组为30%，相对降低了66.67%[相对降低率的计算：(观察组发生率-对照组发生率)/对照组发生率]，差异具有统计学意义(P=0.039)。

表1 观察组症状评分

表2 Lund-Kennedy黏膜内镜形态评分

图5 同一患者随访时内镜下照片 黏膜上皮化生长良好，无粘连、瘢痕、息肉复发。

3 讨论

FESS后如何减少局部不良反应和并发症，一直是该术式的研究焦点，尽管手术技术和设备不断改进，但很多患者在术后仍需要反复清创，甚至修正手术如粘连松解术等，比例可达35%[6]，主要原因在于瘢痕和粘连的形成、复发以及持续性炎症[3,7-9]。类固醇是药物治疗的一个组成部分，外用类固醇可以促进早期黏膜化、减轻水肿、减轻肉芽组织的形成和纤维蛋白沉积[10-12]。然而，外用类固醇药物有以下缺点：黏膜可接触的剂量未知，残留药物与黏膜的接触时间未知，药物很难准确到达额窦、筛窦并且停留在这些区域，在有结痂、水肿及患者依从性差的情况下药物的渗透性低。

Cote等[13]报道术腔置入含曲安奈德鼻敷料的术后愈合评分显著改善，结果较为理想，但该给药途径的局限在于给药的一致性和时长不稳定。本研究选择糠酸莫米松在于其高效能、低生物利用度、以及经证实的鼻内使用安全性[14]，另外已充分确立糠酸莫米松对于减少息肉体积有效[15-17]。糠酸莫米松具有高度亲脂性，给药后可在黏膜组织保持数周。鼻窦类固醇缓释植入系统可自膨胀以贴合黏膜组织，并保持筛窦腔开放。保持筛窦腔通畅有利于生理盐水冲洗以及筛窦和其他鼻窦腔的湿润。筛窦腔粘连减少以及中鼻甲与鼻腔外侧壁之间粘连减少可以使筛窦通畅，并减少中鼻甲侧移。

本研究设计旨在初步评估鼻窦类固醇缓释植入系统在儿童FESS术中应用的有效性和安全性。主要有效性终点为术后第30天介入的低需求。术后介入是一个复合终点，定义为手术介入分离粘连和(或)口服类固醇介入，从而消除复发的鼻窦炎症。选择第30天这个时间点作为有效性测定，在于其代表了伤口愈合第2期后期，特征为残留黏膜组织的水肿性肿胀，在急性期结痂后，可不受阻碍地观察黏膜组织，也通常是确定是否需要术后介入的关键决策点[18-20]。本研究中患儿在术后30 d复查时，通过鼻内镜检查，采用Lund-Kennedy黏膜内镜形态评分[21]，评估粘连严重程度、息肉形成情况、是否需要口服类固醇，所有患儿均无介入需求。

有研究[22-23]表明，FESS后6～20个月间的生活质量改善程度变化不大，表明在纳入FESS之后生活质量结局的临床试验设计，6个月是合适的随访时限。本研究对患儿进行了6个月的随访，以评估鼻窦药物缓释支架置入对患儿症状的影响，采用VAS[21，23]，由患儿监护人填写。在术后第30天、第90天、6个月时，鼻塞、流涕、咳嗽、头痛、嗅觉减退、张口呼吸或打鼾等症状均有明显改善(P＜0.05)。鼻痒或喷嚏改善不具备明显差异(P＞0.05)，考虑与患儿合并变应性鼻炎相关。观察组术前有2例患儿伴有耳痛或闷胀感，术后第30天复查时，均得到缓解，症状评分均为0分。

鼻窦药物缓释支架可在术后局部持续予以类固醇用药，并评估该治疗措施对于维持窦口开放的有效性，评估指标为降低术后介入率。在儿童患者，考虑到类固醇激素对患儿生长发育的影响，我们仅予以粘连松解术。对照组若存在明显可见的窦口周围粘连，则给予粘连松解术。观察组需观察痂皮的形成位置与窦口的关系，若痂皮与支架延续，且窦口周围黏膜上皮化良好，则考虑为支架吸收过程相关，不予清理；若痂皮与窦口黏膜相连续，但窦口尚未有明显粘连，则予以鼻腔冲洗；若有明显可见的窦口粘连，且较多痂皮，则在鼻腔冲洗后，行窦口粘连松解术。本研究中，2组术后最初30 d内均不予鼻内或口服类固醇，可以达到完全盲态的内镜评分，并使持续释放类固醇治疗的获益与术后介入的开放空间功能的获益区分。通过植入物持续释放类固醇可减少全身用药和外科介入降低术腔水肿或炎症及瘢痕的需求，同时可减少中鼻甲侧移和粘连等问题。

由于支架的可吸收特性，本研究中，30 d时仅有2例患儿残留支架，占10%，到60 d时所有支架均被吸收，随访至6个月时，所有患儿均无粘连。有研究[23]采用糠酸莫米松缓释支架进行的成人多中心研究结果显示，30 d时支架残留比例为15%，至60 d时降至0.2%，表明支架被成功吸收；术后1个月时，约1.1%的鼻窦出现显著粘连，4.4%出现中鼻甲侧移。 Miller等[24]将可吸收透明质酸填充物与不可吸收性填充物进行比较研究，结果35%的患者在随访期出现粘连，27%出现在透明质酸一侧，24%出现在不可吸收填充物一侧，19%的患者需要进行粘连松解。Lee等[25]对不可吸收硅胶片进行了研究，结果显示硅胶片处理侧的鼻窦6%出现粘连，对照侧44%出现粘连。

综上所述，本研究初步验证，鼻窦类固醇缓释植入系统应用于儿童FESS可以有效缓解症状，降低炎症，帮助维持鼻窦开放性，预防不良反应的发生，降低术后介入率，并且支架系统可被完全吸收。今后，我们将进行更长期的术后随访，对于鼻窦类固醇缓释植入系统在儿童FESS中，较之于其他干预方式是否可以长期有效地优化手术结果，减少复发，以及对儿童生长发育是否有影响，尚需进一步深入研究。