心衰伴冠心病合并房颤华法林个体化抗凝治疗病例分析

王 欢，张 磊，程丽清，姚 松

（1.武汉亚心总医院药学部，湖北 武汉 430000；2.武汉大学附属人民医院药学部，湖北 武汉 430000）

心房颤动（房颤）导致的卒中具有高致死率、高致残率和高复发率等特点，严重威胁人类健康。华法林是疗效明确的香豆素类口服抗凝药，其抗凝效果依赖达到维持患者的国际标准化比值(INR)在2～3的范围。在临床治疗过程中，华法林治疗有效窗相对较窄，个体间的差异均会使华法林达到理想抗凝效果所用剂量产生不同[1 ]。本文为1例房颤患者的华法林个体化抗凝方案制定和用药监护，旨在为临床上华法林的合理使用提高指导依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

患者女性，60岁，因三天以来无明显诱因出现阵发性心慌不适发作，发作无规律，每次持续数分钟到半小时，可自行缓解，偶伴有左胸部疼痛，伴活动后气促及双下肢水肿，无发热咳嗽，无心慌胸闷，无咳嗽咳痰咯血等症状，门诊以“冠状动脉粥样硬化性心脏病”收治入院。既往有心房颤动病史、青光眼。

1.2 治疗方法

该患者入院后均进行全面体征检查，入院第1天因冠状动脉粥样硬化性心脏病给予冠心病二级预防，给予阿司匹林肠溶片0.1g po qd抗血小板，给予阿托伐他汀钙片20 mg po qn降血脂、稳定斑块，给予琥珀酸美托洛尔缓释片23.75mg po qd减慢心率，减少心肌耗氧，改善冠心病远期预后，使用呋塞米20mg po qd和螺内酯变化20mg po qd利尿，消除水钠潴留，因房颤给予华法林2.5mg po qd抗凝治疗。

1.3 观察指标

记录患者体征检查结果及治疗情况。

2 结 果

2.1 体征检查

体征检查示：T：36.5℃，HR：80 bpm，BP：135/80 mmHg。全身皮肤粘膜无黄染、皮疹和出血点，浅表淋巴结无肿大，咽部无充血，气管居中，双肺呼吸音清，未闻及干湿性罗音，HR 80次/分，律不齐，心界不扩大，腹平软，无压痛和反跳痛，肝脾肋缘下未触及，双肾区无叩痛，双下肢水肿。入院诊断：（1）冠心病，（2）充血性心力衰竭。（3）房颤。

2.2 治疗结果

患者入院期间监测凝血功能，I N R 监测结果见表1。患者第3 日和第6 日查I N R 均未达标，且I N R变化不大，根据《心房颤动：目前的认识和治疗建议（2018）》和《华法林抗凝治疗的中国专家共识》以及病情及治疗方案行基因检测，调整华法林片的维持剂量为32mg/周。患者第7日INR较前日有了明显升高，提示华法林已起效。虽入院第7日调整该患者华法林用量，但该患者依从性差，并未按调整剂量服药，仍按2.5mg，每日1次服药。该患者第10天INR1.13，INR未达标，且患者坚持出院，出院后，临床药师随访，该患者诉出院后按3.75mg/d服药，但未再查INR。嘱患者应密切关注NIR水平变化以及谨防出血情况出现。

表1 患者INR监测结果

3 讨 论

3.1 华法林使用剂量变化的原因分析

患者性别、年龄、体质量指数以及机体健康状况和合并疾病情况等均可对其治疗中华法林所用剂量产生一定的影响[2]。老年患者对华法林的敏感性增加，更易发生出血等并发症。为进一步减少老年人群在华法林使用过程中出血情况出现，2017年《75岁以上老年抗栓治疗专家共识》建议将INR范围1.6～2.5定为年龄75岁以上心房颤动患者华法林抗凝治疗过程中的理想目标。有文献报道[3]，女性患者华法林维持剂量和INR允许范围均比男性患者小，这可能和体内雌激素作用有关。某些疾病对华法林的抗凝效果也有一定的影响，如外伤、感染、发热、甲亢、肝肾功能异常等疾病可增强华法林的敏感性，但一旦甲状腺功能减退或存在腹泻时可一定程度上降低华法林使用的敏感性，故针对合并上述疾病的心房颤动患者应及时予以对症治疗，以便于提高患者华法林使用敏感度，提高其治疗效果。

3.2 基因多态性对华法林用量的影响

目前决定药代动力学和影响药效动力学的2类基因被公认为是影响华法林使用个体差异的主要原因，其中决定药代动力学的主要包括编码药物代谢的酶细胞色素氧化酶P450 2C9(CYP2C9)；而编码药物作用位点的维生素K环氧化酶复合物亚单位1 (VKORC1)基因主要是起到影响药效动力学的作用[4]。华法林体内代谢的关键酶CYP2C9占P450酶总量的20%，仅次于CYP3A4，该基因全长55kb，含9个外显子和8个内含子，CYP2C9基因具有多余50多种单核苷酸多态性，最常见的等位基因型是CYP2C9*1型（野生型）、CYP2C9*2型和CYP2C9*3型。华法林的CYP2C9遗传多态性与其代谢能力减弱有关，可导致所需华法林治疗剂量的减少。与CYP2C9*1/*1相比，携带一个或多个CYP2C9突变等位基因的患者在稳态时所需的华法林能力减弱，*3使代谢减弱的程度更大。因此，野生型纯合子的患者所需华法林剂量最大，而*3/*3突变纯合子患者所需剂量最小，其余的突变杂合子及*2/*2突变纯合子携带者所需的华法林剂量居中。携带1个或多个CYP2C9突变等位基因的患者在刚开始接受治疗时，发生出血并发症的风险比对照组高出4倍。维生素K环氧化物还原酶(VKOR)是华法林的作用靶点，其编码基因VKORCl突变导致酶活性下降，编码的产物VKOR减少，华法林剂量需求减少，-1639GG、-1639GA基因型个体华法林稳定剂量分别比-1639AA型高102%、52%左右[5]。

4 结 论

华法林的给药剂量受多种因素的影响，例如患者自身的因素（包括年龄、性别、体重、基因等）、药物的相互作用、疾病的影响等等,需要密切监测指标，反复调整剂量。基因检测联合患者机体情况更有利于指导临床华法林的合理使用。