紫杉醇的合成研究进展

李先登，张 黎

（1.成都中医药大学 药学院，四川成都 611137；2.内江师范学院 建筑工程学院，四川内江 641100）

紫杉醇由于其良好的抗肿瘤作用，得到广大的关注，广泛应用于治疗乳腺癌、头颈癌、卵巢癌、肺癌等。紫杉醇注射液、紫杉醇酯质体、紫杉醇（白蛋白结合型）等产品不断更迭换代、提高疗效，将紫杉醇更好地应用于临床实践。紫杉醇结构化学名为5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[（2’R，3’S）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯]，结构如图1所示。

图1 紫杉醇结构式

1 紫杉醇的全合成

紫杉醇母核骨架为6-8-6碳环结构，其全合成自20世纪开始，全世界众多化学家致力于其合成路线的研究。其全合成路线主要分为三个过程：紫杉醇母核骨架的合成；对骨架进行官能团反应，对其进行修饰；最后加上侧链苯基异丝氨酸完成全合成。其全合成过程复杂、烦琐，耗时长，且效率低下。

Wender 合成是目前公开最短的紫杉醇全合成路线。以化合物2为起点，经过系列反应得到化合物7，完成AB 环的合成。经过C-3位反应和氧化反应得到10，经醇醛缩合得到12，完成C 环的建立。然后经过C-5的溴取代，C-4、C-20臭氧化完成对含氧D 环的建立，得到13，再进一步得到巴卡亭Ⅲ（14），最后完成C-10乙酰化及侧链的加成得到紫杉醇。其合成路线，如图2所示。

图2 Wender合成路线

2 紫杉醇的半合成

紫杉醇的全合成烦琐且收率低，不适合大生产，于是应寻求更佳的合成方法。天然植物红豆杉中紫杉醇含量极低，但巴卡亭Ⅲ含量较高，且从中国松科马尾松和粗榧科中国粗榧的树叶中可提取分离丰富的巴卡亭Ⅲ。如此极大增加了巴卡亭Ⅲ的来源，为紫杉醇的半合成提供物质基础。

Cordova 等用高对映选择性缩合反应得到紫杉醇侧链前体化合物，总收率为56%，简单快捷，对映选择性好。Xue Baoyu 等以10-去乙酰基-7-木糖基紫杉烷为原料，通过氧化还原、乙酰化、去乙酰化三步反应制备紫杉醇类化合物，用硅胶柱层析法对该混合物进行分离得到紫杉醇。盛家骏等用水、重氮乙酸酯、芳香醛和芳香胺通过催化剂Cu（OTf）2完成了基于羟基叶立德捕捉的四组分反应，构建了α-羟基-β-氨基酸酯类化合物骨架，再进一步转化合成了紫杉醇噁唑烷型侧链，再与紫杉醇母核对接完成紫杉醇的合成。半合成由于合成过程快捷，原料相对易得，具有较高的实用价值，在紫杉醇的生产中占有较大的比重。

3 紫杉醇的生物合成

随着生物技术的不断发展，生物合成紫杉的工艺与技术逐渐成熟，有望解决紫杉醇产量少的问题，且有利于用生物合成技术合成化学药物的产业的发展。紫杉醇的生物合成可分为三个阶段：紫杉烷骨架、苯基异丝氨酸侧链的生物合成，紫杉烷骨架与侧链的酯化过程，最终形成紫杉醇[7]。

3.1 紫杉烷骨架的生物合成

焦磷酸异戊烯酯（IPP）及其同分异构体二甲基丙烯焦磷酸（DMAPP）可通过缩合反应生成香叶基-焦磷酸（GPP）。通过加入一个IPP，GPP 可以转化为FPP。FPP 可与第三个IPP 缩合形成香叶酰-香叶酰二磷酸（GGPP）。GGPP 可以被紫杉醇-二烯-环化酶催化成紫杉醇-4（5）（12）-二烯，即紫杉醇-三环-二萜的骨架。流程简图如图3所示。

图3 紫杉烷骨架生物合成流程

3.2 苯基异丝氨酸侧链的生物合成

苯基异丝氨酸侧链的生物合成是紫杉醇生物合成中一个重要的环节，侧链结构对紫杉醇合成速度的影响大于主链结构。因此，研究侧链的生物合成步骤对提高紫杉醇的产量具有重要意义。苯丙氨酸是侧链合成的关键前提，在氨基酸酶的催化下，α-苯丙氨酸可以变换成β-苯丙氨酸，然后经羟化酶将C-2位羟基化后得到苯基异丝氨酸，即紫杉醇C-13侧链的前体。羟化酶在苯基异丝氨酸侧链的生物合成过程中起着重要的作用。

3.3 紫杉烷骨架与侧链的连接

紫杉醇生物合成的最后一步就是将紫杉烷骨架与苯基异丝氨酸侧链连接起来。

（1）巴卡亭Ⅲ3-氨基-3-苯丙醇基转移酶以β-苯丙氨酰基辅酶A 作为酰基供体，催化巴卡亭Ⅲ的C-13位酰化反应，形成β-苯丙氨酸巴卡亭Ⅲ。

（2）通过侧链的羟化作用形成3'N-去苯甲酰紫杉醇，然后3'-N-去苯甲酰-2'-脱氧紫杉醇 N-苯甲酰基转移酶催化侧链上C-3'位N 原子发生苯甲酰化最终生成紫杉醇。其中所涉及相关酶的获取与运用较为关键，可通过克隆技术获得，但个别酶的克隆技术尚未掌握，需要进一步的研究。

4 结束语

紫杉醇作为抗肿瘤疗效优势明显的化学药，仍处于供不应求的状况，因此价格高昂。随着半合成、生物合成技术的不断发展，组织培养、细胞培养、基因克隆等技术的成熟，必会催化紫杉醇的产量不断攀升，且紫杉醇衍生物也有较好的抗肿瘤效果，对其的合成研究也不断深入，相信以后会出现更优更为简洁的合成方式，给市场带来福音。紫杉醇的给药方式和途径亦成为一大热点，纳米技术、人工智能技术的渗入给医药领域带来不同的解决思路，推动健康产业的发展。