马钱子中药复方制剂治疗类风湿关节炎的效益风险评价研究

黄倩倩，王 涛，康 琪, 2，陈 杨，瞿礼萍*，邹文俊*

马钱子中药复方制剂治疗类风湿关节炎的效益风险评价研究

黄倩倩1，王 涛1，康 琪1, 2，陈 杨1，瞿礼萍1*，邹文俊1*

1. 成都中医药大学药学院，四川 成都 611137 2. 四川中医药高等专科学校，四川 绵阳 621000

定量评估马钱子中药复方制剂（Chinese materia medica compound preparation of, CPSS）单用和与常规化学药联用治疗类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）的效益与风险，为其临床合理用药提供参考。计算机检索中国知网、维普、万方、中国生物医学文献数据库、Embase、Cochrane Library和PubMed等数据库中CPSS治疗RA的临床随机对照研究（randomized controlled trial，RCT），采用Review Manager 5.3软件进行数据合并，得出各指标效用值。然后，建立CPSS治疗RA的多准则决策分析（multi-criteria decision analysis，MCDA）模型评价体系，并采用Hiview3软件分别计算出CPSS单用和与常规化学药联用的效益值、风险值和效益风险总值。最后，借助Crystal Ball嵌入Excel软件进行蒙特卡洛模拟，计算出2种用药方案效益风险差异的95%可信区间（95% CI）及出现差异的概率，优化评估结果。最终纳入27项RCT。MCDA模型量化评估结果显示，CPSS单用的效益低于其与常规化学药联用，效益差为−13 [95% CI（−23，−3）]，差异大于0的概率为0.47%；但其用药风险显著降低，风险差为26 [95% CI（13，42）]，差异大于0的概率为100%。当2种用药方案的一级指标效益和风险权重各占50%时，CPSS单用和与常规化学药联用的效益风险总值分别为40和34，差异为6 [95% CI（−1，16）]，CPSS单用优于其联合常规化学药的概率为94.84%，评价结果稳定。CPSS单用或联用常规化学药治疗RA使患者获益明显，可作为RA治疗手段的重要补充。但是，当患者对用药风险接受程度较低时，不建议中西医联合用药。

马钱子；中药复方制剂；类风湿关节炎；效益风险评价；多准则决策分析

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种慢性、全身炎症性自身免疫性疾病，表现为关节肿胀、疼痛和僵硬[1]。目前，RA已成为全球性疾病，其发病具有显著的人种和地区差异，全球患病率为1%，我国患病率为0.3%～0.4%[2]。若治疗不充分，RA会致关节损伤累积最终造成不可逆转的残疾，甚至会增加患某些癌症（如肺癌和淋巴瘤）的风险，在劳动力和生产力损失方面造成了严重的社会影响[1,3]。目前，RA主要采用非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）、免疫抑制剂以及糖皮质激素等进行治疗，但此类药物会出现肝肾功能不全、上消化道出血等不良反应，严重的甚至会危及生命，达不到治疗预期[4-5]。

马钱子为马钱科植物马钱L. 的干燥成熟种子，具有通络止痛、散结消肿的功效，主要用于跌打损伤、风湿顽痹等病症[6]。近年来，大量研究表明含有马钱子的中药复方制剂，即马钱子中药复方制剂（Chinese materia medica compound preparation of，CPSS）治疗RA具有抗炎、镇痛等优点[6]。但是，马钱子为有毒中药，其所含士的宁碱和马钱子碱既是其有效成分，也是毒性成分，若炮制不当、过量久服均可致中毒，严重者可致死亡[7]。有临床研究报道，马钱子毒性可致肝肾损害、口唇发麻、四肢震颤等[8-9]。可见，马钱子中药复方制剂治疗RA存在用药风险，其临床应用的效益和风险究竟如何，是目前亟待解决的问题。

多准则决策分析（multi-criteria decision analysis，MCDA）模型是一种能辅助决策者对具有多个相互冲突准则的备选方案进行评估的方法，同时是对药物效益和风险进行评估权衡的良好辅助工具[10]。对于药物的效益风险评估而言，MCDA模型通过为各效益或风险指标“赋权”以考虑其重要性差异，使结果既反映用药证据本身，也反映临床相关性[11]。目前，临床已有MCDA模型应用于对中药复方制剂的效益风险进行研究的报道[12]。因此，本研究以CPSS治疗RA为切入点，采用MCDA模型全面评估CPSS治疗RA的效益与风险，为CPSS的临床使用提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

本研究通过计算机检索中国知网、维普、万方、中国生物医学文献数据库、Embase、Cochrane library和PubMed等数据库中收录的CPSS治疗RA的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。检索时间截至2020年5月5日。以“类风湿关节炎”“类风湿性关节炎”“rheumatoid arthritis”和“RA”为全文检索词，“马钱子”“maqianzi”“nux-vomica”“strychni semen”为主题检索词进行检索。

1.2 纳入标准

（1）研究对象：明确诊断为RA的患者 [诊断标准主要参照1987年美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）制定的RA诊断标准]，性别、年龄不限，病情、病程不限。（2）研究类型：RCT。（3）干预对照措施：试验组干预措施为口服含有马钱子的中药复方制剂单用或与常规化学药联合应用，对照措施为口服常规化学药，同一项研究的试验组与对照组使用的常规化学药应当一致。（4）结局指标：主要结局指标为临床总有效率、关节压痛数、关节肿胀数；次要结局指标为晨僵时间、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、类风湿因子（rheumatoid factor，RF）、双手平均握力、总不良反应发生率、士的宁毒性反应、肝功异常、白细胞下降、胃肠道反应。本研究将全部主要结局指标及部分次要结局指标（晨僵时间、ESR、CRP、RF和双手平均握力）作为疗效指标，将其余指标作为安全性指标。（5）疗效标准：主要参照《中药新药临床研究指导原则》（1993年版/2002年版）。

1.3 排除标准

（1）未能获取全文的文献；（2）数据有误、前后数据不一致的文献；（3）无疗效或安全性指标数据的文献。

1.4 MCDA模型的建立

1.4.1 确定评价指标及建立决策树 首先，结合RA治疗药物临床研究指导原则[13]和CPSS临床RCT中反映用药疗效以及安全性的指标，最终确定纳入MCDA模型的2个一级指标效益和风险，其中效益指标包括临床总有效率、关节压痛数、关节肿胀数、晨僵时间、ESR、CRP、RF、双手平均握力8个二级指标；风险指标包括总不良反应发生率、士的宁毒性反应、胃肠道反应、肝功异常、白细胞下降5个二级指标。指标确定后利用Hiview3软件将各指标以决策树的形式呈现，见图1。

图1 CPSS治疗RA的效益风险评价指标决策树

1.4.2 数据处理 首先，利用Cochrane协作网提供的系统评价偏倚风险评估标准对纳入RCT进行质量评价。其次，采用Review Manager 5.3软件对效益和风险指标进行Meta分析数据合并，二分类变量型数据效应量为相对危险差（relative risk，RR），连续性变量型数据效应量为均数差（mean difference，MD），数据分析均给出95%可信区间（95% CI）。

1.4.3 指标偏好值转化和确定度量尺度 由于各指标数据量纲不一致，因此需利用价值函数（value function）将纳入文献各指标数据合并效用值转化为0～100的偏好值。对于特定指标，偏好值为0表示对药物评价的最差值，偏好值为100则表示对药物评价的最优值。效益指标转化偏好值越大效益越好；风险指标转化偏好值越大风险越低。价值函数可以是任何形状的，并且包含能反映特定指标下药物表现从最差到最好的数据变化范围，通常采用线性函数进行偏好值转化[11]。此外，本研究根据Review Manager 5.3软件的Meta分析数据合并值确定各指标最优值和最差值的变化范围，见表1。

1.4.4 指标权重的赋予 本研究基于权衡的思想采用摇摆权重法（swing weighting）对效益和风险指标进行赋权。首先，将CPSS治疗RA的一级指标效益和风险视为同等重要，各赋予50%的权重。其次，RA临床症状改善是最体现药物疗效的指标，故将关节压痛数、关节肿胀数分别赋予权重100%，其余效益指标分别与上述指标比较权衡得出权重。对于风险指标，士的宁毒性反应为CPSS最不应出现的不良反应，权重100%，其余风险指标分别与上述指标比较权衡得出相应权重（表1）。

表1 CPSS治疗RA的效益、风险指标权重、最优值和最差值变化范围的设定

1.4.5 效益风险值的计算 本研究将结合各指标的权重和转化偏好值采用英国Catalyze公司的Hiview 3软件计算各药物决策方案的效益值、风险值以及效益风险总值（），计算公式表达如下[14]。

S代表基于指标的决策方案的偏好分数，代表指标权重

1.4.6 敏感性分析 由于效益和风险指标的赋权具有一定的主观性，因此本研究应用Hiview 3软件观察一级指标效益和风险相对权重的变化对2项用药方案效益风险评估结果的影响，若相对权重变化超过20%才能使评估结果发生逆转，则认为当前赋予的指标权重对评价结果影响较小，相应指标权重赋予较为合理[15]。

1.5 蒙特卡洛模拟

本研究2项药物决策方案的效益值、风险值以及效益风险总值为点估计值，未考虑到数据波动性。因此，本研究借助加载了Crystal Ball插件的Excel软件进行蒙特卡洛模拟，迭代3万次模拟计算2项药物方案效益值、风险值、效益风险总值差异点估计值95% CI及两方案出现差异的概率，以优化评估结果。

2 结果

2.1 文献纳入基本信息

本研究共检索到中英文文献2919篇，去除重复文献1484篇，对1435篇文献进行题目和摘要阅读，严格按照纳入排除标准筛除综述、案例报道、基础研究等文献共计1139篇，再对剩余296篇文献进行全文阅读，进一步筛除文献。最终纳入27篇RCT[16-42]，均为中文文献，发表年限为2001—2019年。文献筛选流程见图2，纳入研究基本信息见表2。

本研究共纳入27项RCT，其中10项[16-25]为CPSS单独用药研究，4项[26-29]同时包括了CPSS单独用药和与常规化学药联用研究，13项[30-42]为CPSS与常规化学药联用研究。因此，本研究根据干预措施的差异分为CPSS单用组14项[16-29]和CPSS联用常规化学药组17项[26-42]，对照组均采用常规化学药进行治疗，常规化学药包括甲氨蝶呤、来氟米特、塞来昔布、强的松、美洛昔康、柳氮磺吡啶、益赛普等。

质量评价结果（图3）显示，27篇文献报道[16-42]的质量均处于中等水平，9项研究[17-18,30,32,34,36,38,41-42]采用了随机数字表法对患者进行随机分组，其余文献均未描述具体随机方法。此外，所有文献均未采用盲法，均未提及是否进行分配隐藏，1篇文献报道[28]存在数据缺失情况。

2.2 纳入RCT的数据合并结果

14项[16-29]CPSS单用组与17项[26-42]CPSS联用常规化学药组的效益和风险指标Meta分析合并点估计值、95% CI及值见表3。14项CPSS单用组的Meta分析合并结果显示，与常规化学药（甲氨蝶呤、来氟米特、塞来昔布等）相比，CPSS单独用药能显著提高RA患者的临床总有效率和双手平均握力，能显著改善患者关节肿胀、晨僵的临床症状以及ESR、CRP等因子水平，能显著降低总不良反应发生率以及肝功异常、白细胞下降等情况的发生。17项CPSS联用常规化学药组的Meta分析合并结果显示，与常规化学药相比，CPSS联用常规化学药亦能显著提高RA患者临床总有效率和双手平均握力，且能显著改善患者关节压痛、关节肿胀以及晨僵等临床症状以及实验室检查的ESR、RF等因子水平，能显著降低总不良反应发生率和白细胞下降等情况的发生。上述2项用药方案由于含有马钱子，故发生士的宁毒性反应的风险较高。

续表2

续表1

研究例数 (男/女)年龄 (E/C)/岁干预措施疗程结局指标ECEC疗效性指标安全性指标高金良[40]505044.7±6.4痹痛驱风散（3～4 g/次，bid/tid）＋LEF＋非甾体抗炎药LEF＋非甾体抗炎药NA⑤⑦⑧⑨任国锋[41]40（11/29）40（9/31）20～70尪痹舒（1剂/d，tid）＋MTX＋叶酸片MTX＋叶酸片6周①⑤⑥⑬曾海坤等[42]46（5/41）46（6/40）38.88±5.26/38.97±5.88生地马钱丸（3 g/次，tid）＋LEFLEF3个月①⑨⑪⑬尚如国等[26]45（9/36）44（6/38）50.13±13.27/45.40±11.59通络开痹片（0.9 g/次，qd）＋MTXMTX3个月①②③④⑤⑥⑦⑫钟敏钰等[27]40（9/31）40（8/32）41±4.2/44±3.3马钱子木瓜丸（5 g/次，qd）＋加味三仁汤（1剂/d，tid）＋MTX＋双氯芬酸钠肠溶片MTX＋双氯芬酸钠肠溶片4周①②③④⑤⑥⑨⑪⑫⑬接红宇等[28]48（9/39）46（6/40）23.11±16.93/24.89±16.93痹祺胶囊（1.2 g/次，tid）＋MTXMTX12周①②③④⑤⑥⑦⑪吴启富等[29]322918～62痹祺胶囊（1.2 g/次，tid）＋MTXMTXNA①③④⑤⑥⑦⑧⑨⑪

①临床总有效率 ②关节压痛数 ③关节肿胀数 ④晨僵时间 ⑤红细胞沉降率 ⑤C-反应蛋白 ⑦类风湿因子 ⑧双手平均握力 ⑨总不良反应发生率 ⑩士的宁毒性反应 ⑪肝功异常 ⑫白细胞下降 ⑬胃肠道反应 E-试验组 C-对照组 NA-未得到 MTX-甲氨蝶呤 LEF-来氟米特 qd-1次/d bid-2次/d tid-3次/d

①clinical total effective rate ②number of joint tenderness ③number of joint swelling ④morning stiffness time ⑤erythrocyte sedimentation rate ⑤C-reactive protein ⑦rheumatoid factor ⑧average grip strength of both hands ⑨total incidence of adverse reactions ⑩toxic effects of strychnine ⑪hepatic insufficiency ⑫leukopenia ⑬gastrointestinal reaction E-experimental group C-control group NA-not available MTX-methotrexate LEF-leflunomide qd-one time/d bid-two times/d tid-three times/d

2.3 效益值的比较

CPSS单用和与常规化学药联用的效益值分别为24和37，其中临床总有效率以及关节压痛症状的改善情况为CPSS单用更具优势，但是针对关节肿胀数、晨僵时间、ESR、CRP、RF、双手平均握力等指标的改善方面CPSS单用却不及其联用方案，提示CPSS联合常规化学药的效益大于CPSS单用，见表4。此外，蒙特卡洛模拟结果显示，两项药物方案的效益值差异点估计值为−13，其95% CI为 [−23，−3]，CPSS单用的效益值大于CPSS联用常规化学药的概率仅占0.47%。

效益值为对效益指标进行无量纲转化后的偏好值，值越大，效益越好

Benefit value is the preference value after dimensionless transformation of the benefit index, the greater the value is, the better the benefit is

2.4 风险值的比较

CPSS单用和与常规化学药联用的风险值分别为57和31，且CPSS单用方案在不良反应总体情况、对肝脏和胃肠道的损害以及降低白细胞水平等方面的风险都更低，提示CPSS单用的风险小于CPSS联用常规化学药，见表5。但上述2项用药方案中士的宁毒性反应单项指标的偏好值均为0，提示马钱子的临床用药应高度关注毒性反应的发生。此外，蒙特卡洛模拟结果显示，2项药物方案的风险值差异点估计值为26，其95% CI为 [13，42]，且CPSS单用的风险值大于CPSS联用常规化学药的概率为100%。

表5 两项用药方案的的风险值及各风险指标的相对权重

风险值为对风险指标进行无量纲转化后的偏好值，值越大，风险越小

Risk value is the preference value after dimensionless transformation of risk indicators, the greater the value, the smaller the risk

2.5 效益风险总值的比较

CPSS单用和与常规化学药联用的效益风险总值分别为40和34，提示CPSS单用的效益风险整体情况优于CPSS联用常规化学药，见图4。此外，蒙特卡洛模拟结果显示，2项药物方案的效益风险总值差异点估计值为6，其95% CI为 [−1，16]，且CPSS单用的效益值大于CPSS联用常规化学药的概率为94.84%，见图5。

2.6 敏感性分析

在当前风险相对权重为50%的情况下，CPSS单用的效益风险总值高于CPSS联用常规化学药，见图6。从图中可以看出，当风险相对权重降低到35%以下时，上述评价结果才会发生改变。根据Mussen等[15]的观点，权重的变化范围超过20%才能使评估结果发生改变，说明本研究当前主观权重设置较为合理，评价结果稳定性较好。

图5 两项用药方案的效益风险差异

图6 两项用药方案的效益风险敏感性分析

3 讨论

RA属中医“痹症”范畴，主要由风、寒、热、湿等邪气侵入体内阻滞经络而发病[43]。马钱子具有通络止痛、散结消肿的功效，对RA患者局部关节疼痛、肿胀以及炎症等均有改善作用[6]。马钱子首载于《神农本草经》，用药历史悠久，《外科全生集》描述其“搜筋骨入骱之风湿，祛皮里膜外凝结之痰毒”，《医学衷中参西录》称其“开通经络透达关节之功，实过甚于他药也”[44]。现代临床对马钱子的应用也多见报道，郑福增教授临床应用马钱子多与甘草配伍，能有效缓解RA患者四肢麻木的症状[45]。此外，中医名家胡作亮亦发现马钱子治疗RA独具优势，其在遣方用药时常将马钱子制粉随他药一同服下以增强疗效[46]。2018年，CPSS产品，如痹祺胶囊、通痹胶囊已作为中华中医药学会风湿病分会《类风湿关节炎病证结合诊疗指南》[47]中RA治疗的推荐用中成药。可见，CPSS可作为RA临床治疗药物的有益补充，其临床应用价值得到认可。

目前，由于RA无法根治，临床治疗必须长期用药，因此对RA临床治疗的用药风险应当进行重点监测。一方面，常规化学药治疗RA的用药风险一般较为明确，如非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）导致的消化系统、心血管系统以及泌尿系统等不同程度的损伤；免疫抑制剂亦具有损伤患者肠胃、肝肾功能、引发自身免疫反应等风险；糖皮质激素类药物副作用严重，长期服用将导致患者病情反复甚至病情加重[48-50]。另一方面，CPSS中含有有毒中药马钱子，亦存在用药风险。有研究显示，成人口服士的宁碱5 mg即可致中毒，口服超过30 mg或者sc超过5 mg可致人死亡；马钱子碱虽毒性远小于士的宁碱，但口服超过15 mg仍可导致中毒；马钱子生药口服7 g即可致人死亡[51]。此外，CPSS中还可能配伍有其他有毒中药，如制川乌、全蝎、蜈蚣等，可能会增加其临床用药风险。宋海波等[52]研究发现，患有精神类、肝肾、呼吸系统等疾病的患者服用含有马钱子中药制剂的用药风险会增加，儿童服用含马钱子中药制剂导致的死亡率显著高于青壮年。可见，马钱子及其制剂的治疗窗较窄，适宜服用人群限制较大。因此，临床应对CPSS的用药风险进行重点关注。

本研究Meta分析合并结果显示，与甲氨蝶呤、来氟米特、塞来昔布等常规化学药相比，无论是CPSS单用还是与上述常规化学药联用，从整体疗效、典型临床症状及对实验室指标的改善等方面均显示CPSS能增强对RA的治疗效果，使RA患者明显获益。在安全性方面，CPSS单用或与常规化学药联用的总不良反应发生率及其对患者各系统造成损害的发生率较常规化学药显著降低或有降低趋势，CPSS单用方案的风险100%低于CPSS与化学药联用方案。需要说明的是，本研究纳入的4项RCT[19,23-24,30]报道发生了士的宁毒性反应，患者表现为舌、唇麻，四肢短暂性轻度抖动等症状，但症状均较轻微，部分患者坚持用药亦能耐受或者对不能耐受的患者进行停药处理后症状即消失。分析CPSS单用及其与常规化学药联用的效益与风险，虽然CPSS单用的效益显著低于其与常规化学药联用，但其用药风险也显著降低，CPSS单用的效益风险总值高于CPSS联用常规化学药的概率为94.84%，因此，CPSS单用优于其与常规化学药联用。

本研究采用MCDA定量模型框架，量化分析评价CPSS治疗RA的效益与风险，研究结果表明，临床采用CPSS单用或联用常规化学药方案治疗RA，均能使患者获益明显，因此CPSS可作为RA治疗手段的重要补充。同时，针对CPSS联用常规化学药的治疗方案，临床应进一步加强对其用药风险的监控，尤其当RA患者对风险接受程度较低（RA患者为儿童，患有精神类疾病、肝肾疾病、呼吸系统疾病等情况）时，不建议中西联合用药。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

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Benefit-risk assessment of traditional Chinese medicine compound preparation offor rheumatoid arthritis

HUANG Qian-qian1, WANG Tao1, KANG Qi1, 2, CHEN Yang1, QU Li-ping1, ZOU Wen-jun1

1. College of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611137, China 2. Sichuan College of Traditional Chinese Medicine, Mianyang 621000, China

To quantitatively evaluate and compare the benefit and risk of traditional Chinese medicine compound preparation of(CPSS) alone and combined with conventional western medicine in the treatment of rheumatoid arthritis (RA), in order to provide reference for clinical rational drug use.The clinical randomized controlled trial (RCT) of CPSS for RA in the databases of CNKI, VIP, Wanfang, CBM, Embase, Cochrane library, and PubMed were searched by computer, and Review Manager 5.3 was used to merge the data to obtain the utility value of each indicator. And then, the multi-criteria decision analysis (MCDA) model evaluation system for the treatment of RA with CPSS was established and Hiview3 was used to calculate the benefit value, risk value and total benefit-risk value of CPSS alone and in combination with conventional western medicine. Finally, with the help of Crystal Ball embedded in Excel for Monte Carlo simulation, the 95% CI and the probability of the difference between the benefit risks of the two medication options were calculated, and the evaluation results were optimized.A total of 27 RCTs were included in this study. The quantitative evaluation results of the MCDA model showed that the benefit of the CPSS alone was lower than its combination with conventional western medicine, the benefit difference was −13 [95% CI (−23, −3)], and the probability of the difference being greater than zero was 0.47%; but the risk of its medication was significantly reduced, the risk difference was 26 [95% CI (13, 42)], and the probability that the difference greater than zero was 100%. When the first-level indicator benefit and risk weights of the two regimens account for 50% each, the total benefit-risk value of the CPSS alone and in combination with conventional western medicines was 40 and 34, respectively, with a difference of 6 [95% CI (−1, 16)], the overall situation of the single use of CPSS was superior to its combined conventional western medicine with a probability of 94.84%, and the evaluation result was stable.The use of CPSS alone or in combination with western medicine to treat RA has obvious benefits for patients, and can be used as an important supplement to the treatment of RA. However, when the patient’s acceptance of the risk of medication is low, the combination of Chinese and Western medicine is not recommended.

; traditional Chinese medicine compound preparation; rheumatoid arthritis; benefit-risk assessment; multi-criteria decision analysis

R285.64

A

0253 - 2670(2021)02 - 0495 - 12

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.02.023

2020-07-20

四川省科技厅省青年科技创新研究团队专项（2017TD0001）

黄倩倩（1994—），女，硕士研究生，从事中药理论与应用研究。Tel: 18482102461 E-mail: huangqianqian@stu.cdutcm.edu.cn

邹文俊，女，教授，博士生导师，医学博士，从事中药基础理论及应用研究。Tel/Fax: (028)61800237 E-mail: zouwenjun@163.com

瞿礼萍，女，博士后，从事中药标准与国际化研究。Tel/Fax: (028)61800237 E-mail: quliping2018@163.com

[责任编辑 潘明佳]