糖皮质激素治疗高胆红素血症伴急性药物性肝损伤的临床疗效及其对肝功能指标的影响

周金

药物性肝损伤主要指患者服用不合理的保健品或膳食及其他需肝脏代谢的药物等，进而对肝脏造成损害而形成的一类疾病，是临床最常见的药物不良反应［1］。若患者未采取及时的对症治疗，病情持续发展，严重者可导致肝功能的减退、衰竭，甚至肝细胞癌的发生或死亡等多种严重后果［2］。高胆红素血症伴急性药物性肝损伤在临床并不少见，人体内的胆红素主要有两种形式，没有和蛋白质结合前，称为游离胆红素，和蛋白质结合后则形成结合胆红素。如果体内的红细胞破坏增加，血红蛋白可以分解，形成游离胆红素。血液中的游离胆红素在肝细胞内可以和蛋白质结合，转变成结合胆红素，当肝损伤发生时，因肝细胞受损，则血液中游离胆红素和结合胆红素均会明显升高。结合胆红素在肝脏内合成后，随着胆汁排入肠管，用于消化脂肪，如果有阻塞性黄疸，则可以单纯地表现为结合胆红素升高。高胆红素血症伴急性药物性肝损伤的治疗难度较大，目前临床多数患者常采用保肝药物进行治疗，虽有一定的治疗效果，但生化指标恢复较慢，漫长的治疗周期，可降低患者的用药依从性，甚至会引起医患纠纷［3］。随着对高胆红素血症伴急性药物性肝损伤的深入研究发现，糖皮质激素是人体内抑制免疫功能的调节分子，可起到抵抗炎症、抵抗细胞毒性、抵抗休克和抵抗增生等作用。将其用于治疗高胆红素血症伴急性药物性肝损伤可在提高疗效的基础上，不会产生较大并发症和不良反应，还可促进患者生化指标恢复［4］。本研究旨在探讨糖皮质激素治疗高胆红素血症伴急性药物性肝损伤的临床疗效及其对肝功能指标的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：符合高胆红素血症伴急性药物性肝损伤的临床诊断标准［5］；存在消化道症状、肝大或脾大，且丙氨酸氨基转移酶（ALT）≥3 倍正常上限（ULN）、总胆红素（TBiL）≥2 倍ULN，所有研究对象均了解本研究内容后自愿参与本研究。排除标准：不符合药物性肝损伤常见潜伏期的患者；停药后肝脏的异常指标不能迅速恢复患者；有致使肝损伤的其他疾病或病因患者；对本研究所用药物有过敏者；肝内外胆管梗阻患者；沟通、精神障碍、无法自述治疗感受的患者。

1.2 一般资料 选取湖南省脑科医院2018 年11 月—2019 年11 月收治的高胆红素血症伴急性药物性肝损伤患者100 例，按照电脑系统随机抽选法分为参照组与研究组，各50 例。参照组中男26例，女24例；年龄20～60岁，平均（41.3±12.0）岁；高胆红素血症病程（8.46±0.98）d。研究组中男28 例，女22例；年龄20～60 岁，平均（42.1±11.5）岁；高胆红素血症病程（7.46±0.86）d。2 组性别、年龄、高胆红素血症病程比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.3 方法

1.3.1 参照组 参照组患者予以常规保肝药物治疗，即给予还原型谷胱甘肽片（生产企业：重庆药友制药有限责任公司，国药准字H20050667，规格：0.1 g/片）治疗，4 片/次，口服，2 次/d。

1.3.2 研究组 研究组患者在参照组治疗基础上予以糖皮质激素治疗，即先予以醋酸地塞米松片（生产企业：天津太平洋制药有限公司，国药准字H12020293，规格：0.75 mg/片）治疗，2 片/次，口服，3 次/d，持续用药5 d 后，改用醋酸泼尼松片（生产企业：浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33021207，规格：5 mg/片）治疗，2 片/次，口服，2 次/d。同时使用质子泵抑制剂预防溃疡，使用钙剂预防骨质疏松。2组患者均持续治疗3 周。

1.4 观察指标（1）比较2 组临床疗效，其评定标准：显效：治疗结束后，患者肝功能指标完全恢复正常，且无不良反应发生；有效：治疗结束后，患者肝功能指标趋近正常，有轻微不良反应发生；无效：治疗期间患者病情加重或治疗结束后患者病情无改善。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。（2）比较2 组治疗前后肝功能指标〔ALT、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、γ 谷氨酰转肽酶（γ-GGT）、清蛋白（ALB）、凝血酶原活动度（Pta）〕和胆红素指标〔TBiL、间接胆红素（IBiL）、直接胆红素（DBiL）〕。治疗前后采集患者晨起空腹静脉血5 ml，离心处理后，使用贝克曼AU680 自动化分析仪检测肝功能指标和胆红素指标。（3）观察2 组不良反应发生情况。主要包括消化道不良反应、白细胞升高、血糖升高及低钾血症等。

2 结果

2.1 临床疗效 研究组总有效率为96.0%，高于参照组的76.0%，差异有统计学意义（χ2=4.153，P<0.05）。见表1。

表1 2 组临床疗效比较 ［例（%）］

2.2 肝功能指标与胆红素指标 治疗前2 组ALT、AST、γ-GGT、ALB、Pta、TBiL、IBiL、DBiL 比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后研究组ALT、AST、γ-GGT、ALB、Pta、TBiL、IBiL、DBiL 低于参照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 2 组治疗前后肝功能指标及胆红素指标比较（）

2.3 不良反应发生率 2 组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.444，P>0.05）。见表3。

表3 2 组不良反应发生率比较 ［例（%）］

3 讨论

药物性肝损伤是指由药物本身及/或其代谢产物引起的肝脏损害。报道显示，药物性肝损伤占所有药物不良反应的10%～15%，占成年人肝病的10%，占暴发性肝衰竭的10%～25%［6］。目前临床可引起肝损伤的药物很广泛，常见药物有抗结核药（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、对氨基水杨酸钠）、中草药（何首乌、决明子、甘草、薄荷、大黄、雷公藤）、解热镇痛药（对乙酰氨基酚、阿司匹林、保泰松）、抗生素（大环内酯类、青霉素类、喹诺酮类）、抗惊厥药、抗肿瘤药等，主要通过直接的肝细胞损伤以及免疫机制，造成肝脏的损伤，部分病例可能出现严重的肝损伤，甚至发生急性肝功能衰竭，需要及时地停用肝毒性药物，使用保肝、退黄、促进肝细胞再生的药物进行治疗［7-8］。

药物性肝损伤多分为急性和慢性，其中急性药物性肝损伤是指临床表现通常无特异性，潜伏期差异很大，可短至1至数日或长达数月，多数可无明显症状，部分患者可表现为乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等症状，胆汁淤积明显者可出现身目黄染、大便颜色变浅和周身瘙痒，也可出现发热、皮疹，胆红素升高等，其中胆红素升高是急性药物性肝损伤常见的临床合并症［9］。

胆红素作为血液中红细胞的血红素代谢后的废弃物，主要由血红蛋白转化而来，高胆红素血症伴急性药物性肝损伤的治疗难度较大，且预后效果较差，已引起临床广泛关注。常规的保肝药物等，虽能一定程度上改善肝功能，但对胆红素无较大降低效果，难以起到较佳的治疗效果［10］。

糖皮质激素是由人体内自行分泌的激素，是调节相关代谢物、维持体内代谢平衡和抗炎的重要激素，用于治疗高胆红素血症伴急性药物性肝损伤患者时可通过加强血管收缩力，增强血管厚度，抑制炎性因子对血管的扩张作用，避免血管充血，减少白细胞和体液渗出，稳定溶酶体膜，进而减少组织分解，起到降低全身性症状反应的目的。还可增加红细胞和血红蛋白的生成，增加血小板和纤维蛋白原，使中性粒细胞大量进入全身循环中，进而减少单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性和嗜碱性粒细胞，促进肝外组织的蛋白质代谢，减少蛋白质合成，增加血清中的氨基酸含量和尿素氮的排出，以此降低胆红素。

ALT 存在于人体的各种细胞中，尤其是肝细胞存在的最多，若患者存在肝损伤，ALT 会大量释放入血中。AST 是肝细胞分泌的正常酶，在正常情况下其主要是存在肝细胞当中，并不会进入血液。ALP 主要在肝脏分布，而且是分布在肝细胞的血窦侧和毛细胆管侧的微绒毛上，经胆汁排入小肠，当胆汁排出不畅，毛细胆管内压力增加的时候，会产生大量的碱性磷酸酶。γ-GGT 主要存在于肝内胆管上皮细胞和肝细胞浆中，参与谷胱甘肽的代谢。ALB 是由肝脏合成，人体血清总蛋白中的主要蛋白成分。Pta 是由肝脏合成的维生素k 依赖因子之一。上述指标均只有在肝功能受损时，细胞膜的通透性增加后，进入血液循环，导致人体血清浓度升高，因此，上述指标是肝损伤的常规检测指标，是直观反映患者肝功能是否受损及受损程度的诊断标准。

本研究结果显示，治疗后研究组总有效率高于参照组，ALT、AST、γ-GGT、ALB、Pta、TBiL、IBiL、DBiL 低于参照组，表明糖皮质激素治疗高胆红素血症伴急性药物性肝损伤的临床疗效确切，可有效减少对肝功能的损伤，降低胆红素指标，但有研究认为糖皮质激素安全性较低［10］，在临床应用时应充分考虑剂量调整。