布地奈德联合肺表面活性物质治疗早产儿呼吸窘迫综合征的临床疗效

吴达芳，张旭铭，潘志尧，文艺，刘静，王婷婷，谯明燕

呼吸窘迫综合征（RDS）是危及早产儿生命安全的常见并发症，发病原因与早产儿肺部发育不完全，肺泡表面活性物质（PS）分泌过少，肺泡萎缩塌陷，肺通气和换气功能不全所致［1］。重度RDS 是肺动脉高压的高危诱发因素，导致患儿神经功能障碍风险和治疗难度上升。《新生儿呼吸窘迫综合征的防治——欧洲共识指南2019 版》［2］中推荐将PS 作为早产儿RDS 首选急救药物，其对患儿肺功能有明显改善作用，但RDS 病情进展过程中同时会伴随炎性反应，糖皮质激素具备良好的抗炎效果，布地奈德属于非卤化糖皮质激素，可对肺泡Ⅱ型细胞产生作用，促进PS 分泌。本研究旨在探讨布地奈德联合PS 治疗早产儿RDS 的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：（1）符合《“新生儿急性呼吸窘迫综合征”蒙特勒标准（2017 年版）》［3］中的RDS诊断标准，患儿出生后24 h 内发生RDS，胎龄在37 周以下，出生体质量低于2 500 g；（2）主要临床表现为呼吸困难、面色青紫、吸气三凹征；（3）符合机械通气适应证。排除标准：遗传代谢性疾病、神经系统疾病、先天性呼吸道畸形、先天性心脏病、肺出血、休克患儿。

1.2 一般资料 选取达州市中西医结合医院2018 年8 月—2020 年9 月收治的RDS 早产儿100 例，随机分为对照组和研究组，各50 例。对照组中男28 例，女22 例；胎龄30～36周，平均（33.04±0.36）周；出生时体质量1 701～2 182 g，平均（1 941.50±203.25）g；出生1 min 后Apgar 评分4～6分，平均（5.03±0.51）分。研究组中男31 例，女19 例；胎龄31～36 周，平均（33.02±0.58）周；出生时体质量1 707～2 174g，平均（1 948.32±201.78）g；出生1 min 后Apgar 评分4～7 分，平均（5.01±0.64）分。2 组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。本研究经达州市中西医结合医院医学伦理委员会审核批准，患儿家属签署知情同意书。

1.3 方法 2 组患儿入院后均采取预防感染、气道分泌物清除、营养支持、吸氧、重要脏器保护、暖箱保暖等常规治疗。对照组予以外源性PS，即猪肺磷脂注射液（商品名：固尔苏，生产厂家：意大利凯西制药公司，进口药品注册证号：H20080429）治疗，分娩后8 h 内用药，剂量150 mg/kg，预温后经气管导管滴入后球囊加压泵入呼吸道，加压给氧，呼吸机辅助通气，若平均动脉压>8 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa），吸氧分数（FiO2）>30%，可在6～12 h 内重复用药1 次。持续3 d 为1 个疗程。研究组予以布地奈德联合PS 治疗。PS用法用量同对照组，布地奈德（商品名：普米克令舒，生产厂家：AstraZeneca Pty Ltd，进口药品注册证号：H20090902）持续雾化吸入，剂量0.25 mg/kg，将其置入雾化器后连接呼吸机，若患儿病情改善不明显则在6～12 h 内重复给予PS 1 次，不加用布地奈德，FiO2降低到40%以下后停止给药。持续3 d为1 个疗程。

1.4 观察指标（1）比较2 组临床疗效。其中用药3 d 后患儿呼吸困难、面色青紫、吸气三凹征消失，呼吸频率恢复正常为显效；用药3 d 后临床症状好转，呼吸频率接近正常为有效；患者临床症状未改善，需进行气管插管机械通气为无效。总有效率=显效率+有效率。（2）比较2 组治疗前后血气指标，包括血液pH 值、动脉血氧分压（PaO2）、动脉血二氧化碳分压（PaCO2）、氧合指数（OI）。（3）比较2 组治疗前后炎症指标。包括超敏C 反应蛋白（hs-CRP）、白介素8（IL-8）、肿瘤坏死因子α（TNF-α），以酶联免疫吸附法（ELISA）测定。（4）比较2 组治疗前后纤溶酶原激活物抑制-1（PAI-1）蛋白和骨形态发生蛋白-7（BMP-7）蛋白表达水平，以ELISA 法检测。（5）比较2 组并发症发生率。

2 结果

2.1 临床疗效 研究组总有效率为90.0%，高于对照组的68.0%，差异有统计学意义（χ2=7.294，P<0.05）。见表1。

表1 2 组临床疗效比较 ［例（%）］

2.2 血气指标 治疗前2 组pH 值、PaO2、PaCO2、OI 比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后研究组pH、PaO2、OI高于对照组，PaCO2低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 2 组治疗前后血气指标比较（）

2.3 炎症指标 治疗前2 组hs-CRP、IL-8、TNF-α 比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后研究组hs-CRP、IL-8、TNF-α 低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 2 组治疗前后炎症指标比较（）

2.4 PAI-1 蛋白和BMP-7 蛋白表达水平 治疗前2 组PAI-1蛋白、BMP-7蛋白表达水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后研究组PAI-1 蛋白、BMP-7 蛋白表达水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

表4 2 组治疗前后PAI-1 蛋白和BMP-7 蛋白表达水平比较（，μg/L）

2.5 并发症 研究组支气管肺发育不良发生率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。2 组肺出血、败血症、新生儿坏死性小肠结肠炎发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。

表5 2 组并发症发生率比较 ［例（%）］

3 讨论

RDS 是导致早产儿死亡的高危因素，发病机制为缺乏肺泡Ⅱ型上皮细胞生成PS，导致肺泡表面张力降低，出现肺泡塌陷萎缩，因肺通气功能障碍所致［4］。临床治疗早产儿RDS时首选PS 制剂，但单用PS 治疗不足以改善患儿肺实质结构，若患儿病情严重，还需联合机械通气和持续氧疗等措施，但会增加支气管肺发育不良等风险，为了减轻病情严重程度，在补充外源性PS 制剂外还需采取早期干预，以降低支气管肺发育不良风险。布地奈德属于非卤化局部糖皮质激素，具有良好的水溶性和脂溶性，对肺部炎症有直接作用，且无全身性激素不良反应，因此适用于肺功能发育不成熟的RDS 早产儿［5］。

本研究结果显示，研究组pH、PaO2、OI 高于对照组，PaCO2低于对照组，提示布地奈德联合PS 可改善RDS 早产儿血气指标，本研究结果与李群等［6］研究结果相一致，其原因与布地奈德联合PS 治疗后协同作用有关，药液雾化吸入后能迅速分散到肺末端，通过提高肺泡张力促进肺泡复张，从而改善肺换气、通气功能。hs-CRP、IL-8、TNF-α 等炎性递质在早产儿RDS 发生发展中均有参与，IL-8、TNF-α 表达可反映RDS 肺部局部炎症程度，对肺损伤程度进行预测；hs-CRP 则能反映RDS 患儿靶器官损伤程度，其表达水平越高则表明肺毛细血管损伤程度越严重，肺通气功能越低。本研究结果显示，研究组hs-CRP、IL-8、TNF-α 低于对照组，提示布地奈德联合PS 能控制肺部炎症侵袭，对控制RDS 进展有明显效果。其原因与布地奈德用药后可与激素受体紧密结合，提高靶细胞膜稳定性，对细胞渗透压起到调节作用，降低微血管通透性，从而抑制炎性因子释放有关。此外，布地奈德可修复损伤的肺泡Ⅱ型细胞，促进PS 合成分泌，改善肺通气功能，缓解患儿呼吸困难、面色青紫、吸气三凹征等症状，从而提高总有效率，与王亚洲等［7］研究结论相符。PAI-1 与尿激酶型纤溶酶原激活物（u-PA）的比例会影响细胞外基质（ECM）的转换结果，若二者比例失衡则会导致肺泡内渗出物不能及时清除，从而受到成纤维细胞侵袭，生成新的基质蛋白，形成肺部瘢痕。BMP-7 与转化生长因子同属于转化生长因子β（TGF-β）超家族成员，是调控细胞分化增殖的主要蛋白，其能对TGF-β1 产生拮抗作用，RDS 患儿肺部炎症早期BMP-7 蛋白代偿性上升以维持机体平衡，随着炎症消退可逐渐降低至正常水平［8］。本研究中治疗后研究组PAI-1蛋白、BMP-7 蛋白表达水平低于对照组，说明布地奈德联合PS 具有减轻肺部损伤，保护肺细胞，缓解炎症的作用，其原因与布地奈德调节微血管通透性，稳定平滑肌收缩反应和提高肺顺应性有关，且与PS 联用后可深入毛细血管末端和肺泡内发挥持续抗炎效果［9］。此外，支气管肺发育不良是RDS 早产儿的严重并发症之一，对患儿大脑神经发育造成恶劣影响，本研究发现研究组支气管肺发育不良发生率低于对照组，说明布地奈德联合PS 对降低支气管肺发育不良风险有一定优势，这与PS 改善肺氧合功能的同时，布地奈德可减轻肺部炎性损伤有关［10］，从而预防或降低支气管肺发育不良，改善早产儿远期生存质量。

综上所述，布地奈德联合PS 治疗早产儿RDS 的临床疗效确切，可有效改善患儿血气指标，控制炎性反应，降低支气管肺发育不良风险，值得临床推广应用。