伽马刀联合替莫唑胺序贯疗法治疗脑胶质瘤的临床疗效及其复发情况研究

黄俊龙，高振文，董桂江

脑胶质瘤发病与电离辐射、不良的生活环境等有关，患者多会出现头痛、视物模糊、感觉丧失、四肢抽搐等症状。随着病情的持续进展，还会引起颅内压升高、认知功能障碍等并发症，威胁患者的身体健康与生命安全［1］。临床多采用手术治疗该病，可有效改善患者症状，控制病情发展，但患者术后复发率较高，预后不佳［2］。因此，对于脑肢质瘤患者采取更有效的治疗方案具有重要意义。研究表明，替莫唑胺序贯疗法可进一步延长脑胶质瘤患者生存时间、提高近期疗效，且不会增加药物毒副作用，应用安全性较高［3］。本研究旨在探讨伽马刀联合替莫唑胺序贯疗法治疗脑胶质瘤的临床疗效及其复发情况，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：符合《中国中枢神经系统胶质瘤诊断与治疗指南（2015）》［4］中脑胶质瘤的诊断标准；具有头痛、视物模糊、感觉丧失、四肢抽搐等症状者；符合手术指征者。排除标准：合并恶性肿瘤者；合并其他严重心脑血管疾病者；近期接受过化疗者；肝肾功能不全者；具有精神类疾病者；过敏体质或对替莫唑胺具有过敏史者；临床资料不全者。

1.2 一般资料 选取龙岩市第一医院2018 年11 月—2020 年9 月收治的脑胶质瘤患者70 例，随机分为对照组与观察组，各35 例。对照组中男20 例，女15 例；年龄45～66 岁，平均（55.5±2.1）岁；病程1～4 年，平均（2.50±0.56）年；体质指数18～22 kg/m2，平均（20.00±1.12）kg/m2。观察组中男19 例，女16 例；年龄44～66 岁，平均（55.0±2.1）岁；病程2～3 年，平均（2.50±0.54）年；体质指数19～21 kg/m2，平均（20.00±1.10）kg/m2。2 组性别、年龄、病程、体质指数比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经龙岩市第一医院医学伦理委员会审核批准，患者及其家属均知情同意并签署知情同意书。

1.3 方法 对照组予以伽马刀治疗，应用热成型膜，对其头部进行固定，并行MRI 定位、增强CT 扫描，将扫描所获得图像传送至工作站。于CT 定位图像上，勾画患者视交叉、视神经、脑干等正常组织，选择颅内转移灶作为治疗靶区。对其肿瘤周边以等剂量40%～50%进行覆盖，每次放射剂量为3.5～4.0 Gy，5 次/周，总剂量介于40～48 Gy 之间。共治疗1 周。观察组在对照组基础上联合替莫唑胺（生产厂家：北京双鹭药业股份有限公司，国药准字H20110154）序贯治疗。对患者进行放疗的第1～5 天，给予替莫唑胺，每次75 mg•（m2）-1•d-1，2 次/d，持续治疗5 d。之后继续给予替莫唑胺，具体给药剂量与方法同前期，连续给药21 d。

1.4 观察指标（1）比较2 组近期疗效，其判定标准：患者头痛、视物模糊、感觉丧失、四肢抽搐等症状消失，且病灶完全消失，持续1 个月以上为完全缓解；头痛、视物模糊、感觉丧失、四肢抽搐等症状有所缓解，病灶明显缩小，持续1个月及以上为部分缓解；介于部分缓解、进展之间为稳定；头痛、视物模糊、感觉丧失、四肢抽搐等症状未发生改善，且出现新病灶为进展［5］。（2）比较2 组治疗前后血管内皮生长因子（VEGF）、表皮生长因子（EGF）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）。于治疗前后清晨抽取患者空腹肘静脉血3 ml，于室温条件下静置，3 000 r/min 离心10 min，选取上清液。选择全自动生化分析仪（生产厂家：美国贝克曼库尔特，型号：AU5800）应用血清标志物试剂盒，按照相关步骤，采用酶联免疫吸附法检测VEGF、EGF、GFAP。（3）观察2 组毒副作用发生情况。毒副作用主要包括呕吐、腹泻、白细胞计数减少、脱发，每项可分为5 度（0、1、2、3、4 度），0 表示毒副作用症状较轻，4 度表示毒副作用症状严重［6］。（4）比较2 组随访6 个月复发率。

2 结果

2.1 近期疗效 观察组近期疗效优于对照组，差异有统计学意义（u=2.115，P=0.034）。见表1。

表1 2 组近期疗效比较（例）

2.2 VEGF、EGF、GFAP 治疗前2组VEGF、EGF、GFAP比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后观察组VEGF、EGF、GFAP 低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 2 组治疗前后VEGF、EGF、GFAP 比较（，ng/L）

2.3 毒副作用发生情况 观察组呕吐、腹泻、白细胞计数减少、脱发发生情况优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 2 组毒副作用发生情况（例）

2.4 复发 2 组均随访6 个月，随访期间无失防者。随访期间，对照组出现复发7 例，复发率为20.00%（7/35）。观察组无1 例复发者，复发率为0。观察组6 个月复发率低于对照组，差异有统计学意义（χ2=5.714，P=0.016）。

3 讨论

脑胶质瘤主要起源于神经胶质细胞，具有较高的恶性程度，威胁患者身体健康、生命安全。临床多采用手术治疗该病，但此病具有侵袭性等生物学特点，病灶部位、周围正常组织的界限较为模糊，对其进行手术治疗，一般无法起到根治的效果，术后病情极易复发，影响手术预后［7］。伽马刀是临床上常用的一种放射治疗方式，以患者正常、病变组织作为相应靶点，应用射线对其进行聚焦照射，最终导致局灶性坏死，最终起到治疗疾病的目的。此种治疗方法的局部控制率较高，但患者长期生存状况不佳，预后有待进一步改善［8］。因此，寻求一种更有效的治疗方案十分必要。

张世强等［9］研究提出，替莫唑胺是一种小分子、具有脂溶性的烷化剂，药物经口服之后，可迅速被完全吸收，其生物利用度高达100%，其血浆药物浓度峰值在1 h 内便可达到。脑胶质瘤患者进行手术后，应用替莫唑胺进行序贯治疗，可有效降低复发率，具有较为确切的疗效。祁艺等［10］研究中指出，将伽马刀、替莫唑胺联合治疗，对于脑转移瘤患者，具有确切的近期、远期疗效，且联合应用，不会增加毒副作用，药物安全性可得到保证，且可有效延长患者生存时间。VEGF在脑胶质瘤发生发展过程中具有重要作用，若患者病灶内的VEGF 表达水平有所升高，与受体进行结合之后，会增强其病灶内血管生成的能力，从而对于肿瘤细胞的浸润性生长会起到驱动效果。EGF 则可以在肿瘤细胞中直接发挥作用，从而促进其细胞的增殖，导致癌灶生长。GFAP 多表达于神经系统组织，为胶质细胞恶性程度的标志物，其表达水平与肿瘤恶性程度之间呈负相关，多作为胶质瘤恶性程度的诊断标志物。本研究结果显示，治疗后观察组VEGF、EGF、GFAP 低于对照组，表明伽马刀联合替莫唑胺序贯疗法治疗脑胶质瘤可抑制肿瘤细胞增殖。主要是由于替莫唑胺具有非常强的广谱、抗肿瘤活性，同时该药物生物利用度较高，可作用于患者肿瘤细胞的蛋白质、核酸等物质，还可作用于细胞分裂阶段不同时期的肿瘤细胞，从而对于细胞的增殖起到抑制作用。此外，替莫唑胺对于血-脑脊液屏障穿透能力较强，且其脑脊液中的血药浓度较高，可较好的杀伤患者的肿瘤细胞，且给药简单、方便，毒副作用较少。

综上所述，伽马刀联合替莫唑胺序贯疗法治疗脑胶质瘤的近期疗效确切，可有效抑制肿瘤细胞增殖，降低复发率，且安全性较高，值得临床推广应用。