拉氧头孢致药品不良反应21 例病例报告分析

刘秀燕，闫伟伟

拉氧头孢是一种半合成氧头孢烯类抗生素药物，对包括产与不产β-内酰胺酶细菌在内的肠杆菌科细菌以及厌氧菌均具有良好的抗菌活性，可用于治疗耐药肠杆菌科细菌尤其是耐药肠杆菌科细菌与厌氧菌的混合感染［1］。拉氧头孢的抗菌机制主要为其可与细胞内膜上的目标蛋白结合，进而致使细菌无法正常分裂［2］，近年临床应用广泛，其药品不良反应（ADR）也屡有报道［3-5］。为进一步了解拉氧头孢的安全性及ADR 的特点及规律，本研究针对拉氧头孢致ADR 的国内外文献进行检索并分析，旨在为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源 检索中国知网、维普网和万方数据服务平台等数据库，检索拉氧头孢致ADR 的临床个案报道，检索时限为建库至2020 年5 月。中文检索词包括拉氧头孢、噻吗灵、不良反应等，英文检索词包括moxalactam、latamoxef 等。

1.2 文献纳入与排除标准 纳入标准：（1）公开发表的拉氧头孢ADR 的个案报道；（2）明确ADR 与拉氧头孢相关；（3）内容详尽，记载患者基本信息、用药信息、临床表现及治疗等信息。排除标准：（1）综述性文献及重复发表文献；（2）资料描述不清文献。

1.3 资料提取 回顾性研究相关文献，逐篇详细阅读文献，提取文献的基本信息，包括患者性别、年龄、用药原因、用药情况、ADR 发生时间、临床表现、治疗及转归等，分类整理并进行统计分析。并依据《WHO乌普萨拉监测合作中心合作指南》［6］，《药品ADR报告和监测工作手册》［7］及《药品不良反应报告和监测管理办法》［8］建议的评价标准，对纳入的病例进行ADR 关联性评价及严重程度分级。

2 结果

2.1 患者性别与年龄分布 共纳入20 篇文献，包含21 例患者，其中男17 例（占80.95%），女4 例（占19.05%）；平均年龄（50.0±32.6）岁；年龄分布：>50 岁者13 例（占61.90%），30～50 岁者2 例（占9.52%），2～29 岁者3 例（占14.29%），<2 岁者3 例（占14.29%）。

2.2 用药原因及基础疾病 用药原因：用于治疗呼吸道感染18 例（占84.21%），用于治疗泌尿系统感染3例（占15.79%），其中2 例用于术后抗感染治疗。8 例有基础疾病：癌症2 例，呼吸系统疾病2 例，糖尿病2 例，脑卒中后遗症1 例，心脏病1 例。

2.3 用药方式 21 例患者均按2 次/d 静脉给药，其中20 例为静脉滴注，1 例为静脉推注；17 例患者未发现有超剂量用药情况，但有6 例（35.29%）患者存在高限用药情况，为2 g/次，2 次/d。

2.4 ADR 发生时间 21 例患者中，19 例ADR 发生在用药6 d 内，其中1～6 d 有15 例（占71.43%），10 min以内有4 例（占19.05%）。ARD 发生时间最短的是在用药2 min 后出现过敏性休克，最长为连续用药9 d 后。ADR 发生时间见表1。

表1 ADR 发生时间分布

2.5 ARD 类别及主要临床表现 7 例出现凝血障碍，占33.33%；4 例出现过敏性休克，占19.04%；4 例在用药期间饮酒后出现双硫仑样反应，占19.04%；3 例出现皮肤及附件损伤，占14.28%。溶血性贫血、多器官功能衰竭及心律失常各1 例，共占14.4%。见表2。

表2 ADR 类别及主要临床表现

2.6 ADR 关联性评价结果及严重程度分级 本文纳入的21 例拉氧头孢致ADR 患者中，20 例关联性评价结果为很可能，1 例评价结果为可能，ADR 与拉氧头孢有较强的关联性。21 例患者对症治疗后无再次使用药物的情况，故无肯定性评价结果。21 例拉氧头孢致ADR均导致患者住院时间延长，依据文献［8］判定为严重的ADR。文献中相关恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道轻微不良反应报道较少，可能是罕见和严重的ADR更易引起重视。

2.7 治疗与转归 21 例患者均先立即停药，给予对症及支持治疗，严重者进行抗过敏、抗休克、吸氧补充新鲜血小板等对症处理后，整体预后较好，19 例不良反应得到控制，1 例不详，1 例因凝血功能障碍无法纠正合并多器官衰竭死亡。

3 讨论

由统计结果看，因使用拉氧头孢致ADR 患者中，男性明显多于女性；50 岁以上的老年患者占比较高，提示老年人使用拉氧头孢ADR 发生风险较高，老年患者由于肝、肾等脏器功能减退，对药物的代谢清除功能减弱，导致药物在体内蓄积而发生ADR，故老年人应谨慎使用拉氧头孢。由文献统计结果可见，拉氧头孢致ADR 以凝血障碍、过敏性休克、双硫仑反应和皮肤附件损伤最多见。21 例患者中均无超说明书用药，但存在高限用药，且均为50 岁以上老年人，高限用药合并老年患者代谢功能降低，易导致ADR 发生率升高。

本研究中有7 例患者出现凝血障碍，占33.33%。拉氧头孢致凝血障碍的主要发病机制为：拉氧头孢可影响合成维生素K 的重要菌群，导致维生素K 依赖性凝血酶原降低；不可逆性地抑制二磷酸腺苷（ADP）依赖性血小板聚集；其次，拉氧头孢可能作为半抗原吸附于血小板表面而构成全抗原，破坏血小板，也可能通过其介导的免疫反应破坏血小板和骨髓早期巨核细胞。7 例患者中经停药及对症治疗后预后均较好，表明及时纠正拉氧头孢所致的凝血障碍可有效避免严重后果发生，提示临床用药过程中应定期监测血生化及凝血等指标［9］，便于早发现、早干预。而拉氧头孢说明书中不良反应说明中并未提及凝血障碍，仅在药物相互作用项下有所涉及，建议完善说明书，并在注意事项中警示医护人员在对有血液疾病史患者用药时需注意监测其凝血功能。

本文收集的病例中有1 例死亡，具体情况为患者左侧输尿管下段结石伴重度积水合并感染，予拉氧头孢钠静脉滴注与辅酶Q10 辅助治疗，用药16 d 后行全身麻醉腹腔镜下左肾切除术，由于用药期间未监测其凝血功能，术后严重出血，临床予对症支持治疗并纠正贫血，最终因凝血障碍无法纠正并出现多器官衰竭死亡。有文献报道，拉氧头孢因其价格昂贵、易致出血而不推荐围术期患者使用［10］，而本例患者连续应用16 d 未检测凝血功能而导致严重后果，提示临床在用药过程中应选择适宜的抗菌药物，并定期检测血生化、凝血等指标。因此，建议加强医护人员对《围手术期预防应用抗菌药物指南》［11］及《抗菌药物临床应用指导原则（2015 版）》［12］的学习，降低因用药不适宜而导致的ADR 发生。

本文收集的病例中，有4 例在使用拉氧头孢过程中因使用乙醇或含乙醇物质而导致面部潮红、头痛、胸闷、心悸、恶心、呕吐甚至呼吸困难、血压下降等双硫仑样反应。拉氧头孢可影响乙醛脱氢酶活性，抑制乙醇毒性代谢物乙醛的生物转化，因此，建议患者在用药期间及停药7 d 内禁止饮酒和服用含乙醇的药物及食物。同时，拉氧头孢说明书中未说明其可所致双硫仑样反应，建议完善说明书，并增加用药期间禁止服用含乙醇的药物及食物等注意事项，以避免双硫仑样反应发生。

本文收集的病例中，有4 例患者出现过敏性休克，主要为特异性过敏原作用导致的一系列速发变态反应。文献中除1 例［13］外均为首次使用拉氧头孢10 min 内发生过敏性休克，提示需密切观察患者初次用药过程中及用药后30 min 有无异常反应。此外，4 例病例为入院后第2 天使用拉氧头孢至50 ml 时出现过敏性休克，提示对于有用药史的患者在用药过程中仍不可忽视其ADR发生。文献中拉氧头孢导致包括皮肤及其附件损伤、溶血性贫血、多器官功能衰竭、心律失常均是拉氧头孢说明书中未涉及的新的ADR，应予以重视。提示在用药前应详细询问患者相关药物过敏史，同时在药物使用过程中，做好药学监护、进行血药浓度监测，根据患者情况调整剂量，以确保临床用药安全。

本文收集的病例中，患者均在发生ADR 后立即停药，而后给予对症及支持治疗，严重者进行抗过敏、抗休克、吸氧补充新鲜血小板等对症处理后，整体预后较好。及时停药是处理ADR 的关键且有效的方式，根据不良反应类型采取积极、有效的救助治疗可改善患者预后，降低病死率。为避免拉氧头孢致严重ADR 的发生，药品生产企业应严格完善药物说明书，提升药品质量，降低药物生产中致敏物质的产生。医护人员应加强对合理用药知识的学习；在临床用药过程中，进行个体化给药并注意做好药学监护以减少ADR 发生；针对ADR 进行及时记录、分析并上报等。药品监管部门应加强对于拉氧头孢药品质量的监督，对于确定的ADR 及时公布并警示医疗部门注意，保障公众安全用药。